建立新一代的精神分裂症动物模型.docVIP

建立新一代的精神分裂症动物模型摘要　精神分裂症动物模型的建立与发展，是当前探索精神分裂症的神经生物学和认知心理学机制的一个关键课题。在加工一保护理论的基础上所建立起来的感觉运动门控精神分裂症模型一直受到普遍的关注。然而，高级认知活动是如何对感觉门控进行调节的这一核心问题目前还有待进一步的解决。本综述围绕着这个核心问题，系统地解释为什么惊反射前脉冲抑制成为目前最为流行的一种精神分裂症的模型，并介绍恐惧情绪学习对感觉运动门控调节作用的最新研究成果，以及阐述这种自上而下的调节作用如何受到在早期发育阶段的社会隔离的影响 关键词　精神分裂症动物模型，感觉运动门控，前脉冲抑制，情绪学习，恐惧条件化，社会隔离 分类号　B845 1　精神分裂症的感觉运动门控模型：惊反射的前脉冲抑制 精神分裂症是一种严重而复杂的精神疾病。建立相应的动物模型是认识这种精神疾病的一项非常重要的研究内容。以往的一些研究表明，精神分裂症病人所表现出的认知混乱和情绪异常是起源于感觉门控功能的缺失，因此可以通过研究动物的感觉门控功能缺失的机制来建立一种相应的精神分裂症的动物模型 惊反射是哺乳动物的一种最强的全身性反射活动，它可以由突发性的强感觉刺激所引起，并具有潜伏期短、刺激的累加作用强、和反应的动态范围宽等特点。惊反射的中枢神经环路的核心结构是接受来自耳蜗核、三叉神经核以及前庭神经核的二级感觉纤维投射的尾侧桥脑网状核(caudal pontine reticularnucleus，PnC)，该结构中的巨型细胞发出投射纤维到脑神经运动核和脊髓中的运动或前运动神经元 惊反射是人与动物对于威胁刺激的一种迅速反应，对适应环境具有重要的意义，但也对认知和行为活动有干扰作用。然而，中枢神经系统具有抑制惊反射的神经机制以减少惊反射对认知和行为的干扰。惊反射的前脉冲抑制(prepulse inhibition，PPI)是出现在强的惊反射刺激之前一定时间内的弱感觉刺激对惊反射活动所产生的抑制作用。这是一种跨哺乳动物种系所共有的感觉运动门控现象。Graham的加工一保护理论(the Protection-of-Processing Theory)理论认为，出现在强干扰刺激之前的弱前脉冲刺激除了引发一个对该感觉输入的即时觉察反应外，同时也触发了一个门控过程来削弱对随后的强干扰刺激的加工，以保护对前脉冲刺激信号的早期知觉编码。由于抑制的结果也包括了干扰刺激所引发的行为反应下降，因此这一门控过程也可能涉及到对运动执行系统特别是前运动系统的调节，又被称为感觉运动门控过程。PPI实际上是通过运动系统的活动来反映脑内的一种信息加工保护机制的激活过程 在去大脑的大鼠身上也可以观察到明显的PPI，这表明PPI的基本通路位于脑干。一些研究已表明在哺乳动物中PPI的基本神经环路包括听觉中脑结构如下丘(inferior colliculus)和上丘的深层(deep layers of the superior colliculus)以及桥脑脚被盖核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPTg)。桥脑脚被盖核发出双侧神经纤维，投射到惊反射中枢的尾侧脑桥网状核并对惊反射有抑制性的调节作用。由于下丘、上丘深层、以及桥脚被盖核与感觉皮层系统、运动系统、上行激活系统以及边缘系统有着广泛的神经联系，这些神经联系为感觉运动门控过程的高级调节提供了解剖学基础。例如，有些研究者认为，腹侧苍白区(ventral pallidum)对桥脚被盖核可能有下行投射并对PPI有调节作用 Braff等人于1978年首次报告了在精神分裂症病人中PPI缺失的现象，即精神分裂症病人和正常人相比，表现出了显著的PPI的缺失。进一步的临床研究还发现，精神分裂症病人PPI的异常与几种重要的临床阳性和阴性症状有密切的相关，如PPI缺失与精神分裂症病人的思维障碍和精神涣散有显著的相关，而抗精神药物在缓解精神分裂症症状的同时也可减少PPI的缺失。这些研究结果表明，精神分裂症病人所表现出的PPI缺失可以作为一种稳定的感觉运动门控异常的指标。因此，研究感觉门控功能的缺失与精神分裂症之间的关系将很有可能揭示精神分裂症这一严重精神疾病的某些神经生物学和心理学的机理。感觉运动门控功能缺失的概念也为精神分裂症动物模型的建立提供了一个理论基础。在利用大白鼠的PPI为模型的研究工作已证实，对脑内神经介质传导活动的药物性调节、特定脑区的损毁以及早期应激可以有效地造成大鼠PPI的缺失 2　恐惧认知对PPI的调节作用 人类被试的研究表明，对前脉冲刺激的注意可以增强PPI。1997年Grillon和Davis首次报告，人类被试对电击的预期可以显著地增强PPI，并将这一现象的原因解释为是由于对能引起应激