克唑替尼作用机制和临床前数据.pptVIP

克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001) BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量 Cohort 1 (n=3) 50 mg QD 第2部分: 分子富集研究 (n=250) 第1部分: 剂量递增 (n=37) Cohort 2 (n=4) 100 mg QD Cohort 3 (n=8) 200 mg QD Cohort 4 (n=7) 200 mg BID Cohort 5 (n=6) 300 mg BID Cohort 6 (n=9) 250 mg BID MTD/RP2D 250 mg BID PO 1 DLT: G3 ALT 2 DLTs: G3 疲劳 I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究 药代动力学 Cmax 4-6 小时 T1/2 42 小时 食物效应 小(可与或不与食物同食) 生物利用度 43% 代谢 CYP3A4/5 排泄 53% 粪便 2.3% 尿液 药物相互作用 与CYP3A底物同服 克唑替尼是一种中等 CYP3A4抑制剂。 (在咪达唑仑 AUC中升高3.7倍) 可能需要对CYP3A 底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物 与CYP3A抑制剂同服 与酮康唑同服： 在AUC中升高3.2倍， 在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍 避免与强效CYP3