技术交流-食品与药品.PDF

食品与药品 Food and Drug 2009 年第 11卷第 11期 21 · · 技术交流 米格列奈钙的合成工艺改进 刘文涛，郑德强，陈兆光，张玲 （山东省生物药物研究院，山东 济南 250101） 摘 要：目的 改进米格列奈钙的合成工艺。方法 以丁二酸二甲酯和苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、拆分、还 原、脱水，与顺-全氢异吲哚缩合后成盐等7步反应制得米格列奈钙。结果 通过先建立 目标手性中心，减少了昂贵中间体 顺-全氢异吲哚的用量，降低了生产成本，总收率16.4% 。结论 此工艺操作简便，成本较低，适于工业化生产。 关键词：米格列奈钙；药物制备；抗糖尿病药物 中图分类号：R977.1+4 文献标识码：A 文章编号：1672-979X （2009 ）11-0021-03 Improvement on Synthesis Process of Mitiglinide Calcium LIU Wen-tao, ZHENG De-qiang, CHEN Zhao-guang, ZHANG Ling (Institute of Biop harmaceuticals of Shandong Province, Jinan 250101, China) Abstract: Objective To improve the synthesis process of .mitiglinide calcium. Methods Starting from dimethyl succinate and benzaldehyde, mitiglinide calcium was obtained via seven-step reaction s including Stobble condensation, hydrolyzation, separation, reduction, anhydration, condensation with cis-hexahydroisoindoline and salt formation. Results The use amount of cis-hexahydroisoindoline was reduced through the construction of chiral center, so the cost of production of mitiglinide calcium could be decreased and the total yield was 16.4%. Conclusion A simple, easily controlled and cost-saving process for the synthesis of mitiglinide calcium can be attainable for the industrial production. Key Words: mitiglinide calcium; drug preparation; antidiabetic 米格列奈钙 （mitiglinide calcium ，1），化学名 不仅浪费大量的顺-全氢异吲哚，而且制备顺-全氢异 (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙盐 吲哚时要用氢化铝锂做还原剂，操作繁琐，成本较 二水合物，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病[1,2] ，由日本Kissei 高，且用手性胺做拆分试剂拆分时收率较低。 制药公司研制开发，2004年首次在日本上市。1属ATP 针对路线1的问题，我们改进了工艺，设计了路 依赖型钾离子通道阻滞剂，是苯丙氨酸衍生物，其作 线2 ：以丁二酸二甲酯与苯甲醛为原料，经Stobble 缩 用机制类似磺酰脲，但起效更快，且半衰期短，既可 合、水解、氢化还原、拆分、脱水成酸酐，与顺-全氢 降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发