CC16及其作用研究进展.docVIP

　　CC16及其作用研究进展 【摘要】 CC16是Clara 细胞分泌的主要蛋白，具有抗炎、免疫调节、抗纤维化等多种生物学活性。CC16基因多态性与CC16的表达及作用相关，揭示CC16的生物学活性、作用机制及基因表达的调控，将有助于阐明CC16 的生理功能，并为疾病的防治提供新的启示。 【关键词】 CC16;作用 Clara细胞是指排列在肺细支气管黏膜的非纤毛上皮细胞，有分泌功能。1881年, Kolliker首先发现了这类细胞的存在。1937年MaxClara 描述了这类细胞的形态特征,同时以他的名字命名。Clara 细胞分泌的主要物质之一为Clara细胞分泌蛋白(CCSP)，因其相对分子量为15 840，称为CC16。由于开始测得其分子量为10 000，也被称为CC10。CC16为组织特异性蛋白，在人的支气管肺泡灌洗液(BALF)中占可溶性蛋白含量的2%～3%；另外，在前列腺、孕期子宫及肾脏也有极少量分泌，因此也称为子宫珠蛋白、尿蛋白等。 1 CC16基因及蛋白质结构 CC16基因位于染色体11p12-q13区域，全长4 995bp，此基因含3个外显子和2个内含子[1]。该基因被检测出的多态性有三种：（1）DNA变异和杂合现象：第1个内含子的5’至第3个Alu 重复序列区发现含(CTTTT) n和(TTGC) n的微卫星标记的DNA 变异和杂合现象；（2）插入突变：在第2个内含子中亦发现一个特殊Alu 重复序列的插入，该序列的插入可能与基因的剪切、阅读框的移位相关；（3）点突变：目前研究较多的是外显子1下游非编码区的第38 位碱基G被A的替代[2]，该突变位点恰在启动子区域内。G38A的多态性与CC16基因的转录活性相关，在某些疾病的发生中有意义，如哮喘、IgA肾病、结节病等。 CC16蛋白是由两条相同的多肽链反向排列组成的二聚体，单体多肽链由70～77个氨基酸构成，中间通过两个二硫键连接。CC16受体存在于支气管、心脏、脾、肝脏等细胞膜上，一些肿瘤细胞如肉瘤细胞、淋巴瘤细胞等也表达CC16受体蛋白，能与CC16以高亲和力特异性结合。IL-6、脂多糖可增加CC16与受体的亲和力[1]。 2 CC16的生物学活性 随着CC16基因敲除小鼠动物模型的建立，对其生理功能的研究取得许多新的进展，已经发现CC16具有抗炎、免疫调节、抗纤维化、肿瘤抑制等多种生物学活性。 2.1 抗炎、免疫调节作用 在炎症反应中，磷脂酶A2(PLA2)可分解膜磷脂而损伤生物膜，并导致花生四烯酸(AA)的释放,是体内AA 释放的关键酶。CC16是PLA2的强烈抑制剂，可抑制AA 衍生的炎症介质的释放，如前列腺素、血栓素A2、白三烯及血小板激活因子[3]；可直接抑制多种炎症介质的生成并降低其生物学活性，如γ干扰素( IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α) 、白介素1( IL-1)，并与谷氨酰胺转移酶结合抑制外源性蛋白的抗原性。糖皮质激素可上调鼠、兔肺内的CC16水平[4]。 2.2 抗纤维化 PLA2活性与血小板生长因子(PDGF)的细胞内信号转导有关，可诱导成纤维细胞趋化性。CC16可抑制PLA2的活性进而抑制PDGF的成纤维细胞趋化性。同时,降低PLA2活性后使溶血卵磷脂产生减少,间接抑制整合素如α5β1活性；CC16与纤维粘连素Fn高亲和力结合，形成CC16-Fn异聚体，能阻止纤维整合素在组织中的异常沉积及增生[5] 。 2.3 抗肿瘤 许多肿瘤细胞内都有一个共同变化-染色体11q12.2-13.1区（CC16基因位点所在区域）缺失，表明CC16低表达是肿瘤形成过程中的早期频发事件。将含有CC16的DNA质粒转染多种器官上皮的肿瘤，可抑制表达CC16受体的肿瘤细胞自主生长及转移，使肿瘤侵袭力减弱[6]。 3 CC16与疾病 3.1 CC16与肺部疾病 3.1.1 CC16与哮喘 人类CC16基因所在的区域存在有控制特异反应性和编码高亲和性IgE受体β亚单位的基因位点[2]，提示CC16可能与哮喘的发生及气道高反应性有关。基因水平的研究首次显示，在G38A的单核苷酸多态性(SNP)中，基因型AA和AG是基因型GG发生哮喘危险性的6.9倍和4.2倍[7]。进一步的研究还显示：无论是否为哮喘患者，基因型AA的血清CC16水平均低于另外两种基因型(Plt;0.05)[1]，表明基因型决定蛋白的表达，而哮喘患者气道重构使Clara细胞数量减少并非是体内CC16水平降低的主要原因。在研究德国哮喘儿童CC16 SNP与第一秒用力呼气容积(FEV1)的相关性发现，基因型AA与A G的FEV1较基因型GG明显下降(Plt;0. 05)，提示CC16 SNP可能是一个影响气道高反应性从而决定哮喘严重度的基因[2]。但来自日本、英国、美国北方