HCN4基因心脏起搏机制与心律失常关系研究进展.docVIP

　　HCN4基因心脏起搏机制与心律失常关系研究进展 【摘要】 H4基因编码超级化激活阳离子电流（If）通道结构蛋白，具有调节心脏起搏的功能，心脏上注射H4基因转染的心肌细胞可以起到生物起搏作用。H4与各种心律失常关系密切，家族性窦性心动过缓等遗传性心律失常患者 H4基因外显子碱基的缺失或颠换突变导致H4通道蛋白的改变，引起If幅度减少，属于常染色体显性遗传。心力衰竭、心肌肥厚、心房颤动等获得性心律失常患者H4基因的表达上调，可以使If增大，导致心律失常发生。 【关键词】 H4基因；心律失常；心脏起搏机制 H4基因属于超级化激活环核苷酸门控阳离子通道基因家族（H），参与编码超极化激活阳离子电流（If）通道结构蛋白，是心脏动作电位的缓慢的舒张期自动去极化激活的一个重要组成部分，参与窦房结细胞自发性舒张期膜去极化过程，具有调控起搏的功能。1999年 Lude;SSS）,心房颤动（atrial fibrillation, Af）的多种心律失常相关。现笔者就H4基因的结构功能、心脏起搏机制及其与多种心律失常发生发展关系的最新进展做一综述。 1H4基因及其蛋白的结构特点 1.1 H4基因的定位与结构 H4基因位于人染色体15q23q24，全长5065bp,含有8个外显子，分子量为129.1kDa［4］。H4基因cDNA的全长为6.8Kb，有1个序列标签位点（STS）。H4基因3’末端的未翻译区长度为2.6Kb，具有特征性的限制区域和碱基序列。5’末端的转录序列中有相当高的GC含量（77%），其周围有一个明显的GpC岛，这反映出H4蛋白N端可大量出现脯氨酸和甘氨酸的氨基酸残基。Northern杂交和PCR分析表明，H4基因主要在心室及心房表达。 1.2 H4蛋白的结构 H4基因的编码产物H4蛋白是由1203个氨基酸组成，包含6个跨膜片段(S1  S6 )，一个孔道区以及一个环核苷酸结合域（BD）。其中S4片段有一群带正电荷的氨基酸 ,具有电压感受器作用 ,类似于在去极化激活的电压门控 K+通道中的作用。H4通道的激活元件包括S1,S1S2的联结子，S2及S6的C末端区域［5，6］。位于 S5和 S6间的一段氨基酸序列部分贯穿细胞膜内 ,是形成亲水性孔道而使离子选择性通过的部分 ,称为孔道区(pore region)或 P区 ,有大多数K+选择性通道所特有的 GYG标志序列。不过除GYG标志之外的氨基酸序列和 K+选择性通道是不一样的 ,是造成对 K+选择性低的原因。H通道还表现出与环腺苷酸门控通道的高度同源性 ,即在 C末端存在一个120个氨基酸的 BD ,它的作用是调节通道对cAMP反应［7］。将 BD切除后可模拟 cAMP效应 ,即 H门控的电压依赖性被移向更正的电压水平 ,其幅度类似于cAMP饱和浓度时的最大效应。H4基因的转录产物可在大脑、心脏和睾丸中表达。 2H4基因的功能及其心脏起搏机制 2.1 H家族基因产物的功能 H通道属于电压门控阳离子通道超家族，H家族的基因产物H1、H2、H3、H4，是“特种电流”（funny current,If）通道的分子组成元件；If是心脏起搏电流，并间接起到调控心率自发递质活动的作用。尽管H4个家族成员大约60%基因序列相同，但他们的生物学功能各不相同［8-10］：H通道在神经细胞和心肌细胞中均被发现。H基因家族的 4个成员在心脏中存在的有3个 ,即 H1、H2和 H4。H2主要作用在于维持起搏节律的稳定。H4主要作用是使起搏的频率维持在一定水平以上并随着机体不同的生理状态而对频率进行调整。有研究发现在兔窦房结的某些单个细胞有 H1基因的表达 ,证实心肌细胞上存在 H通道蛋白。H1和H2及 H4分别组装形成的异源多聚体 ,这可能提供一个具有稍快起搏电流的中心细胞 ,这些细胞将具有比周围细胞稍快的搏动频率 ,这是真正心脏起搏点的重要特征。H3主要分布于神经纤维上 ,在心房肌组织上则以 H2和 H4亚型表达为主，在窦房结细胞中H4是最主要的H亚型。Ishii 、Stieber等［3，11］对部分心肌组织中 2种亚型对起搏通道的贡献的比较,认为起搏通道由单独的H2或 H4亚型组成 ,即起搏通道的同源构成学说 ,但也有报道起搏通道由 H2和H4共同组成 ,为起搏通道的异源构成学说。Notomi 、Shigemoto等［12］也在实验中发现，在大脑，H家族的4中亚型均被检测到，但是各个不同的H亚型通道的mRNAs的表达水平和分布情况却截然不同。H2是最丰富的神经通道，在大脑中可以普遍找到。与此对照的是，H1和H4在特定的区域表达量高：H4主要在丘脑表达，H1主要在海马表达。H3在大脑的大部分地方的表达量低，但是在嗅球和下丘脑的一些核团表达量较高。H通道也在肾脏和外周神经元，例如脊神