API技术幻灯片演示文件.ppt

;一. 概 述;(一)原料药的概念;;(二) 国内外原料药的注册管理方式;;;;;;国内原料药药学资料的要求;国外(欧美、加拿大等)---;DMF资料的要求;药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）;药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）;DMF公开部分 生产方法概要;DMF保密部分 生产方法的详细描述;DMF保密部分 发酵工艺;DMF保密部分 植物提取;结构解析及确证;理化性质;杂质研究;原料药质量控制;;无菌API的其它要求;药物主控资料统计资料;加拿大卫生部DMF系统优势;药品主控文件主要不足;;COS/CEP的资料要求;－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度;COS/CEP资料的特点;;CTD的背景介绍;;总目录;编号系统;申请文件的构成;;模块2部分;编号系统: M2;;模块3部分;模块M3;模块4部分;模块5部分;;重点专注之一: 原料药质量研究综述;重点专注之二: 原料药质量研究;;;;对于微生物发酵产品应提供下列信息:;;;对于微生物发酵产品还应提供下列信息:;;;;;;;;;我国实施审批制度的问题;建立我国DMF制度的目标;我国药品DMF制度的构想;我国药品DMF制度的基本内容;中国药品注册通用技术文件;有关事项的通知:;化学药品CTD格式申报资料撰写要求;CTD申报资料的特点;;;各资料的基本要求: 综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、 可控的 申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等 ;综述中关键点（1）;综述中关键点（2）;申报资料的关键点（1）;申报资料的关键点（2）;二. 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点; 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产;1. 确定目标化合物;2. 设计合成路线;3. 制备目标化合物;4. 结构确证;5. 工艺优化;6. 中试放大研究、工业化生产;需关注的重点问题;关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性;新的化学实体;结构已知的药物;实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）;;;;实例2. 头孢类△3异构体;头孢吡肟合成过程中产生△3异构体的可能机制 ; 产生△3异构体的途径---;; ;关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性;(1) 起始原料的一般要求;;;;FDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容： ;起始原料的选择依据;;不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则;;;;;问答式审评体系实施的目的;原料药CMC信息;生产信息 ;;实例1. 采用不稳定,易降解的起始原料;;;;国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准 ;实例2. 采用毒性较大的起始原料;;实例3. 采用特殊的起始原料;;;实例4.采用专用中间体为起始原料;美国FDA要求;化学药物原料药制备技术指导原则;;;;对原料药合成路线长短的相关要求;;;加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求----;申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：;;;《化学药品技术标准》规定--- ;;例1. 帕米膦酸二钠 ;;例2. 酒石酸长春瑞滨 ;;例3. 盐酸多塞平 ;;;实例5:采用手性化合物为起始原料;例. 维库溴铵;;;;;;（2）溶剂、试剂的选择原则:; （3）内控标准的制订;内控标准应重点考虑以下几个方面;;;（1）对关键中间体的质量控制;FDA对于主要中间体的归纳;加拿大卫生部药物科学局对关键中间体的控制要求;API的重要特征 ;API:合成及解析 ;API：基于ICH指导原则的杂质 ;API：临床批次中杂质限度 ;例. 恩替卡韦 ;;;;（2）对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制 ;工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法 ;工艺流程图;;过程控制方法;(3)杂质的分析与控制;;实例1;重点关注:杂质的引入途径及存在形式;;;;;;;保存过程中的降解产物之二;保存过程中的降解产物之三;;英国药典头孢克洛中存在的杂质及其结构;实例2 ;;关注之一: 工艺杂质分析;; ;;关注之二: 降解产物分析;;落脚点: 加强制备全过程的控制; ;;生化药物工艺研究中应注意的问题;;实例：多组分生化药--依诺肝素钠;增加: 起始原料来源和质量的控制;强化: 工艺过程研究和优