癌基因Reg Ⅳ的研究进展.docVIP

　　癌基因Reg Ⅳ的研究进展 【关键词】 癌基因Reg Ⅳ；消化道肿瘤；信号转导通路；综述[文献类型] 再生基因Ⅳ（regenerating gene Ⅳ，Reg Ⅳ）是新发现的一个癌基因，其有可能参与肿瘤尤其是消化道肿瘤的发生和发展。拟就Reg Ⅳ基因的结构、功能及其所参与的信号转导通路作一综述。 再生基因（regenerating gene，Reg基因），又称胰石蛋白（pancreatic stone protein，PSP）、胰丝蛋白（pancreatic thread protein，PTP）和 Lithostathine，其表达于再生的胰岛，而在正常的胰岛中不表达。再生基因家族属钙依赖植物血凝素超家族，代表一组分泌蛋白，其功能相当于急性反应蛋白、抗凋亡因子或胰腺细胞和神经细胞的生长因子，与C型植物血凝素的碳氢化合物功能域有序列同源性。 Reg Ⅳ基因是2001年 Hartupee在研究炎症性肠病、胃腺癌和结肠腺癌时首次分离和报道的 ［1］。Reg Ⅳ 在急性 Crohn病或溃疡性结肠炎所致的黏膜损伤时表达明显上升。Hartupee 的研究结果显示，Reg Ⅳ 主要在胃肠道表达，包括结肠、小肠、胃和胰腺。组织芯片研究表明，Reg Ⅳ 在直肠中几乎没有表达。研究显示Reg Ⅳ 在近端消化道表达，但在组织受损时在其他部位异位表达。也有研究发现，Reg Ⅳ也在非消化系统肿瘤如前列腺癌中表达。1 Reg基因家族的结构和功能 1997年Tarazono等首次从大鼠再生胰岛β细胞中分离出RegⅠα，此基因编码一个含166个氨基酸的胰石蛋白(PSP)。研究显示PSP对胰管、胰岛β细胞及胃黏液细胞有促有丝分裂的作用。此后逐渐发现Reg基因家族有17种亚型，系Ctype Lectin 超家族，主要分为4型［2］：RegⅠα 和RegⅠβ、mouse Reg Ⅱ、human Reg Ⅲ和INGAP、human Reg Ⅳ。它们具有相似的基因结构，均含6个外显子及5个内含子，人的前3型主要定位于2号染色体短臂，但第4型human Reg Ⅳ则定位于1号染色体长臂。目前研究较多的是RegⅠ与Reg Ⅲ基因，人RegⅠ 基因是一个单拷贝基因，TATA 盒和CCAAT 盒位于转录起始位点上游的27 和100 bp。Reg I mRNA 主要在胰腺表达，在胃黏膜和肾也有较低水平的表达，在结直肠肿瘤中有该基因的异位表达。Reg Ⅲ 在神经细胞和消化道上皮细胞再生过程中起作用，而不是在胰腺β细胞。大量研究显示，RegⅠ基因在组织损伤、糖尿病、肿瘤及可能的抗凋亡因子方面扮演重要的角色。在组织损伤时RegⅠ、Reg Ⅲ基因表达都升高，它们的表达水平常常是损伤程度和疾病早期的灵敏标记物，可能是反映疾病严重程度的有效预后指标，轻中度损伤可能刺激RegⅠ蛋白（PSP）的合成，而重度损伤则会抑制它的合成［3］；在糖尿病方面，RegⅠ能通过RegⅠR诱导胰腺β细胞增殖，在正常生理条件下，RegⅠ蛋白在胰腺细胞是不表达的，但在胰岛再生过程中RegⅠ基因表达被激活，提示RegⅠ基因可能参与糖尿病的发生发展［4］。有关RegⅠ基因与肿瘤相关研究结果显示：RegⅠ 与胃癌的关系密切，表现在RegⅠ是一个在胃ECL细胞中表达的自分泌或旁分泌肿瘤抑制基因，它对ECL细胞的生长起负性调节的作用，RegⅠ的突变会导致ECL细胞的增殖失控而导致ECL瘤［5］；另外，RegⅠ在结直肠癌中也表达不同的水平，但RegⅠ在非肿瘤性食管、直肠、结肠黏膜是不表达的，从而推测RegⅠ的表达上调可能是消化道肿瘤与癌存在的一个早期生物标志物，RegⅠ蛋白异位表达在结直肠癌移行带的结直肠黏膜上就是很好的例证。在抗凋亡方面，RegⅠ是可能的抗凋亡因子，在TNFα导致急性胰腺炎时，它的表达被TNFα诱导，RegⅠ可能是通过TNFα通路实现抗凋亡机制的，而PAP1能介导TNFα活性，是凋亡抑制的一个效应器，细胞过表达PAP1时用TNFα干预只出现较少的凋亡。 2 Reg Ⅳ基因的结构 Reg Ⅳ是已发现的Reg基因家族17个成员中的最新成员，其基因序列与先前研究较多的RegⅠ部分同源，结构也有相似之处。人的 Reg Ⅳ基因位于1号染色体，属于单拷贝基因，有5个内含子及 6个外显子，编码 158个氨基酸，包括 22个氨基酸的信号肽及一个保守的钙依赖碳氢化合物识别域。此碳水化合物识别域（ carbohydraterecognition domain，CRD）即C型 lectin (CTL)，位于Reg Ⅳ蛋白的30155区［6］，有包括细胞识别、细胞迁移、细胞生长和细胞黏附在内多方面的生物学功能，从而使Reg Ⅳ和其他的Reg家族蛋白得以通过多种途径在肿瘤的发展过程中起作用。Lect