神经干细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展 .docVIP

　　神经干细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展 【关键词】 脊髓损伤；神经干细胞；移植 脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）大多源于交通伤、坠落伤、暴力或运动伤等。SCI的发生随着各种创伤发生率的增高而日益增多，患者多数为健康的青壮年，损伤后常出现截瘫、下肢功能障碍甚至死亡，因此给个人、家庭、社会带来巨大负担。目前SCI的治疗仍是医学的一大难题，SCI的实验研究也是医学研究的热点。近来年，国内外SCI治疗的研究焦点之一集中在具有自我复制和多向分化潜能的神经干细胞(neural stem cells，NSCs)的研究上，以期取得突破性的进展。本文就NSCs在SCI的修复治疗等方面的研究进展做一简要综述。 1 NSCs概述 NSCs是一类存在于中枢神经系统内具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞能力的原始母细胞。2000年Gage［1］概括NSCs 的特性为：①可生成神经组织或于神经系统；②具有自我更新能力；③通过不对称分裂产生除自身以外的其它细胞；④具有迁移能力，能到达损伤或疾病的部位并产生新的神经细胞。 在哺乳类动物胚胎时期的纹状体、海马、脑皮层、视网膜、脊髓、嗅球、侧脑室的室管膜下区均发现有NSCs存在；成体内，NSCs主要存在于嗅球、皮层、侧脑室及脊髓的室管膜、部分室管膜下区和海马齿状回等部位。目前已明确，成年哺乳动物脑内的侧脑室室管膜下区(SVz)和海马结构的颗粒下区(SGz)可产生大量的神经元［2］。 2 NSCs移植治疗SCI的机制 NSCs移植治疗SCI的机制可能为：①NSCs分化为神经元和胶质细胞桥接损伤区域，重新建立传导通路, 形成功能性突触［3］。②提供支持的环境促进神经元轴突的再生：如分泌多种神经营养因子［４］，改善脊髓局部微环境并启动再生相关基因的顺序表达，使损伤轴突开始再生。王岩峰等［5］指出NSCs移植后改变脊髓损伤区局部的微环境，上调GDNF mRNA，并启动再生相关基因GAP243 mRNA的顺序表达，从而修复损伤的脊髓。③脱髓鞘化的轴突再髓鞘化，恢复神经的正常传导。 3 移植NSCs与其它方法联合治疗SCI的进展 3.1 NSCs与嗅鞘细胞（Olfactory ensheathing cells, OECs）联合移植治疗SCI OECs是起源于嗅球基底膜的一种特殊类型的胶质细胞，伴随嗅束进入中枢神经系统。OECs不仅可以分泌细胞外基质和粘附分子FN、L1、Tenascin、层粘连蛋白（Laminin，LN）等，同时还可分泌大量不同种类的神经营养和支持因子，如血小板源生长因子（PDGF）、神经肽Y、神经生长因子(NGF)、神经营养素-3（NT-3）、神经营养素-4（NT-4）、脑源性神经营养因子（BDNF）等［6］，因此脊髓损伤后移植OECs可以改变局部的抑制性内环境，有利于轴突的再生性修复。应用OECs的最大优点是利用其能诱导神经轴突再生和髓鞘再生的双重作用促进神经功能的恢复。 尹国栋等［7］将人胚胎OECs与NSCs联合移植到大鼠脊髓全横断处，通过荧光化学(Hoechst33342)和免疫组织化学染色(FR75、NF-200、GFAP、Synaptophysin)观察发现，联合移植组具有更多的成熟神经突触，用BBB评分观察发现大鼠肢体运动功能明显改善。 OECs和NSCs联合移植在脊髓损伤修复中的可能作用机制有：在脊髓微环境中OECs对NSCs的增殖、分化具有促进作用；能诱导生成更多神经元；有效支持脊髓神经元的再生和神经元间突触结构的生成；改善由于损伤造成的上行和下行神经元之间的联系。 3.2 NSCs与施旺细胞（Schwann Cells, SCs）联合移植治疗SCI 在神经系统发生过程中，SCs沿轴索迁移形成周围神经的有髓神经纤维髓鞘；在周围神经纤维损伤后，SCs能增生、迁移形成细胞索（Bungner带），以细胞桥形式把神经断端连接起来，轴突长入，从而形成髓鞘［8］；同时可以分泌许多神经营养因子，包括NGF、BDNF、FGF、睫状神经营养因子（TF）等，以及产生细胞外基质和诸多细胞粘附分子，促进神经组织的再生。 Ding等［9］将SCs和NSCs联合移植到大鼠脊髓损伤半横断处，与单纯移植NSCs组对照，结果显示实验组的NSCs比对照组迁移的更远，分化为神经丝蛋白染色阳性神经元样细胞的数量比对照组的多，并且有较长的突起长出，表明在脊髓损伤处，SCs可促进移植的NSCs存活、迁移和向神经元样细胞分化。 Li等［10］采用体外培养胚胎脊髓源NSCs和SCs，将两种细胞共同移植到大鼠脊髓损伤部位，后用免疫组织化学染色鉴定NSCs在脊髓内的分化情况并BBB评价大鼠行为学功能的恢复程度，发现NSCs与SCs共培养可促进N