论阿司匹林抵抗的发生机制.docVIP

　　论阿司匹林抵抗的发生机制 【关键词】 阿司匹林抵抗 卒中 缺血 阿司匹林作为抗炎、解热药物在临床上应用已有上百年历史，小剂量阿司匹林作为抗血小板聚集药物发挥抗栓作用亦有数十年历史，随着阿司匹林的广泛临床应用及研究，人们逐渐发现，一些患者尽管长期服用阿司匹林，仍然发生动脉粥样硬化性血栓栓塞事件，这一现象被称为阿司匹林抵抗，也有人将其称为“阿司匹林治疗失败”。本文就阿司匹林抵抗的机制综述如下。 　　1 关于阿司匹林抵抗 　　1.1 阿司匹林抵抗概念的提出 　　1978年Metha等［1］研究发现冠状动脉疾病患者口服阿司匹林650 mg·d-1治疗后仍有30%患者的血小板聚集功能未被明显抑制，由此提出阿司匹林抵抗概念。1993年Grolameyer等［2］对181例急性卒中患者的研究中发现约1/3患者存在上述的阿司匹林抵抗现象，卒中、心梗的复发率+血栓性疾病死亡率在阿司匹林敏感及抵抗分组中相比有很大差别，分别为4.4%及40%，提示阿司匹林抵抗与卒中等血栓性事件的复发有关。2003年，Gum等［3］报道326例心脏或脑的血栓性疾病患者服用阿司匹林325 mg·d-1，随访2 a后复发性血栓事件发生情况如下：17例阿司匹林抵抗患者中有5例复发，309例阿司匹林敏感患者有30例复发，比较后认为约10%的复发率可能与阿司匹林抵抗现象有关。另有统计显示：阿司匹林可减少25%的血栓事件，但有10%～20%血栓性疾病患者服用阿司匹林后仍有复发，以上观察提示存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance）现象［4］。 　　1.2 阿司匹林抵抗的定义 　　阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林仍不能避免血栓性事件，或者在体外血小板功能实验中不能产生预期的效果［5］。 　　1.3 阿司匹林抵抗分类 　　1.3.1 生化阿司匹林抵抗 　　指阿司匹林不能抑制血栓素A2（TXA2）的产生或者不能抑制依赖于血栓素的血小板聚集功能［6］，通过实验室检测指标来定义阿司匹林抵抗。Gum等通过不同诱导剂进行测定血小板聚集功能的试验，测定血小板最大聚集率，由此制定阿司匹林抵抗标准，服用阿司匹林者测定花生四烯酸（AA）及二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板平均聚集率来反映阿司匹林抵抗程度。该研究发现，326名心脏病患者中有阿司匹林抵抗现象者复发率和死亡率是阿司匹林敏感者的3倍［7］。尿液中11脱氢血栓素B2浓度可以反映TXA2受抑制情况，服用阿司匹林患者随访5 a后，采用AA及ADP做诱导剂来测定血小板聚集功能，发现尿液中11脱氢血栓素B2浓度升高与心肌梗死复发或者心血管死亡事件相关，并发现复发的大部分患者存在未能抑制血栓素生成的现象［8,9］。 　　1.3.2 临床阿司匹林抵抗 　　指服用治疗剂量阿司匹林的患者中仍有动脉血栓性事件发生,通过对临床事件的观察来定义阿司匹林抵抗；临床观察显示阿司匹林约能减少25%心脏、脑血栓性事件的复发，有研究证实［10］在口服常规剂量（75 mg～150 mg·d-1）阿司匹林的患者中仍有部分发生血栓性事件，这些患者即可能存在阿司匹林抵抗现象。刘芳等［11］研究症状性颈动脉和椎基底动脉狭窄患者的阿司匹林抵抗现象，研究中发现1例支架置入术后服用阿司匹林的患者发生了支架内急性血栓形成，此患者即存在临床阿司匹林抵抗，提示血栓形成可能与阿司匹林抵抗有关。 　　1.4 阿司匹林抵抗的检测方法 　　1.4.1 通过检测尿液中11脱氢血栓素B2水平判定阿司匹林抵抗 　　11脱氢血栓素B2为TXA2的代谢产物，它的含量可以反映TXA2受抑制程度；辛晓敏等［8］研究发现阿司匹林抵抗与尿液中11脱氢血栓素B2的含量有相关性；Eikelboom等［9］对服用阿司匹林的患者进行随访，发现尿11脱氢血栓素B2浓度增高同心肌梗死或心血管死亡事件增多独立相关。另有人研究了复发性脑梗死患者尿11脱氢血栓素B2水平的变化，发现复发及初发脑梗死患者急性期尿11脱氢血栓素B2水平均升高，服用阿司匹林可显著降低尿11脱氢血栓素B2水平。以上研究提示TXA2的代谢产物尿11脱氢血栓素B2水平可以反映阿司匹林对TXA2产生的抑制程度，因而可作为检测指标，Poston认为服用阿司匹林后尿11脱氢血栓素B2水平高出对照25%即为阿司匹林抵抗［8，9，12］。 　　1.4.2 通过测定血小板聚集功能判定阿司匹林抵抗 　　光化学聚集度计法：服用阿司匹林患者的血浆中加入肾上腺素、ADP、胶原等激动剂刺激血小板聚集，测定血小板聚集率，10 mmol·L-1 ADP浓度下血小板平均聚集率≥70%，0.5 mg·ml-1花生四烯酸浓度下血小板聚集率≥20%，同时符合两项者为阿司匹林抵抗，符合其中一项者为阿司匹林半抵抗［7］。另有PFA100测定法：在一试剂盒内加入ADP等促聚剂，测定血液停止