试论从中草药活性成分开发新型治疗阿尔茨海默病的酶.docVIP

　　试论从中草药活性成分开发新型治疗阿尔茨海默病的酶 【关键词】 中草药 　　摘要：根据阿尔茨海默病发病机理的胆碱能假说及其最新的生理及病理学研究结果，对现有临床治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的特点及应用进行了概括和总结；根据中医药治疗老年痴呆及有关研究的现状，特别通过一些中药经体外酶抑制活性实验结果，论述从中草药活性成分开发新型治疗阿尔茨海默病抑制剂药物的趋势、方向及必要性和可行性。 　　关键词：阿尔茨海默病 ；胆碱酯酶抑制剂 ；中草药；中医药； 活性组分 　　Developing Acetylcholinesterase Inhibitors for Curing Alzheimer’s Disease from Active Constituents of Chinese Herbal Medicines 　　Abstract：According to the suppositions on disease function of Alzheimer’s disease(AD) and it’s needica and basease on the test results of inhibit- acetylcholinesterase out-body,the feasibility and necessity for develop ne active constituents in Chinese herb medicines ended. 　　Key er’s disease(AD)； Acetylcholinesterase inhibitors；Chinese herb medicines；Traditional Chinese medica；Active constituents 　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年痴呆中最常见疾病，属渐进性发展的致死性神经退行病变，临床表现主要为认知和记忆力不断恶化，日常生活能力进行性减退并伴有各种神经精神症状和行为障碍。最新资料报道，全球预计至少有1 500万AD患者，超过75岁以上老年人大约有19%的患者，而在85岁以上的发病率则高于40%。随着世界人口老龄化进程的加快，AD将成为继心脑血管疾病、癌症和艾滋病之后又一严重威胁人类健康和生存质量的“世纪病”和杀手。据权威资料显示AD发病率按年龄每增加5岁上升2倍，预计美国在2050年病例数将至1 320万例［1］。因此，AD现列为老年医学和老年精神病学的研究热点已不足为奇，而寻找有效治疗和改善该病的药物也成为一项紧迫的任务并成为具有国际竞争的领域。 　　1 发病机理研究新进展 　　国内外关于AD发病机理研究的最初共识是胆碱能神经功能降低［2］，即胆碱能假说。随后的研究又发现，在AD病人脑内，乙酰胆碱酯酶（AchE）常与淀粉样蛋白共分布，并能促进其聚集，通过实验证明AchE与淀粉样蛋白形成复合物，导致酶生化和药理的改变并增加淀粉样蛋白的毒性［3］，由此提示AchE抑制剂在AD病程中除提高乙酰胆碱（Ach）水平外，还可能有多重作用机理。近年来有关AD病理生理学说正在形成共识：β淀粉样蛋白（Aβ）肽的生成和蓄积是AD发病机理的中心环节［4］。实验结果表明Aβ在体外具神经毒性，并导致细胞死亡；而在神经元核团中负责维持特殊神经递质系统的细胞发生功能障碍和死亡，又可导致乙酰胆碱、去甲肾上腺和5-羟色胺的缺乏［5，6］。 　　2 胆碱酯酶抑制剂药物的临床应用现状 　　胆碱能假说提供了治疗AD的理论依据，临床试用了多种药物以提高患者脑内Ach水平以补偿其神经递质的缺失，因此AchE抑制剂是首先通过美国FDA批准上市，最早也是最成功用于临床AD治疗的一级药物，并视为轻中度AD病人的标准治疗［7］。他克林(Tacrine) 是最早获准FDA用于治疗轻中度AD的药物，但由于具有肝毒性和严重不良反应，现已很少用于临床。目前， 第2代用于广泛治疗AD的3种AchE抑制剂表现出毒性较轻和相似疗效。 　　2.1 多奈哌齐（Donepezil）属中枢可逆性AchE抑制剂，但对脑组织更具选择性，对肝脏无毒性。临床表明该药可改善轻中度AD病人的症状，由于具备较他克林更强的疗效、更小的副作用及更好的中枢选择性，使其成为一个很好的先导化合物，通过对其结构改造后有望开发出更多更好治疗AD的新药。 　　2.2 利伐斯的明(Rivastigmine)也属第2代AchE抑制剂，自1997年起在约70个国家上市，已在世界范围内用于5 300多例AD病人，并能和治疗高血压、Ⅱ-型糖尿病和关节炎等各种老年常见病药并用，而不会发生药物相互作用。 　　2.3 加兰他敏（Galantamine）从石蒜科植物石蒜Lycoris r