啮齿类动物局灶性缺血的模型：大小、机制和目的.doc

啮齿类动物局灶性脑缺血模型：大小、机制和目的 NeuroRx 2:396-409, 2005 Rodent Models of Focal Stroke: Size, Mechanism, and Purpose S. Thomas Carmichael。 Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California 90095 概述：在活体中研究细胞死亡的机制、神经的再生，以及在神经保护的初步试验中，啮齿类动物缺血模型是应用最广泛的。在试验研究中有不到10种局灶性缺血的啮齿类动物模型是最常用的。这些模型在模仿人类病变的程度上，在研究细胞死亡或神经再生的应用上有很大的不同。许多啮齿类动物的缺血模型可造成大面积梗死，因此能更好地模仿人的恶性梗塞和致死性的梗塞。这篇综述的主要内容是在大鼠和小鼠的缺血模型中缺血损伤的机制，每种模型产生的梗塞相对面积，以及局灶性脑缺血模型用于卒中后缺血性细胞死亡、神经再生研究的目的。 关键词：坏死、程序性坏死、神经修复、恶性梗塞、大鼠、小鼠 介绍 卒中在美国是第三位的死亡原因。每年大约有700000人死于卒中，每三秒就有一人死于卒中。这些统计情况促进了卒中后减少细胞死亡和梗塞面积的神经保护治疗的发展。卒中也是成人残疾的最主要的原因，因为病人有76%的生存率，在这些幸存者中，有50%的人遗留有轻偏瘫，26%的人日常生活需人照料，而26%的人必须住在疗养院中，这种长期的残疾意味着每年用于卒中的53.3亿资金中有30亿要用于卒中后遗症者。卒中是一种致死性的疾病，但它的致残的后果远高于致死性。所以，最近，卒中后神经再生的发展得到了促进。 在20世纪90年代，在将卒中的诊疗从动物模型转移到人类身上的过程中，进行了大量的临床试验。最近许综述涉及到了这些尝试的失败，他们在动物模型上有局限性，临床试验的设计也有问题。最近还有一些涉及卒中后细胞死亡、神经保护、神经再生的机制方面的综述。这篇文章中关注了啮齿类动物局灶性缺血模型模拟人类疾病的特殊方面的问题。发展灵长类和更高级的哺乳动物的缺血模型也比较重要。但是因为动物设施上不需改变，而且耗费低，所以在卒中后神经保护和神经元修复的科学研究中，啮齿类动物模型仍起着主要作用。最近设计了一些专门为研究卒中后神经再生的动物模型， 还有一些标准的啮齿类动物模型最适合于神经保护治疗研究的。这篇文章关注了以下两大类的模型：卒中后急性细胞死亡的动物模型，以及卒中神经再生的动物模型。 模拟人类卒中 卒中可以表现为微动脉或小血管闭塞、大动脉闭塞、动脉－动脉栓塞以及心源性栓塞。每种原因的栓塞有不同的发病机制及不同的梗塞面积：从小血管病变所致腔隙性梗塞到栓塞时的大的楔形的皮层和皮层下梗塞。而大规模的临床试验和血管造影以及脑影像学的研究已经阐述了人类卒中的一般特点。许多这些特点已经被动物缺血模型很好的模拟。包括进行性的卒中损害，在这个过程中，原发性缺血性损伤后细胞缺血性死亡，细胞张力反应性的增高；以及缺血半暗带－与最早发生缺血的区域相邻的脑组织－如果得不到治疗，就会随着时间进展成脑梗塞。但是人类卒中有三个问题在动物模型上却不那么容易被体现。 小面积梗塞 人类卒中大多都是小面积的梗塞（表1）。大规模的研究和临床试验证明，梗塞面积多从28－80mm 。与人脑半球体积相比，占同侧半球的4.5－14％。在卒中一些亚型中也是如此：如心源性栓塞或稍大些的皮层/皮层下梗塞。如果用大规模的临床试验作为评估全部卒中的梗塞面积大小的数据来源，可能会导致潜在的倾向于没有严重症状的卒中和较小梗塞的偏倚。因为这些卒中生存率更高，入院多，试验设计中纳入的也多。然而，这些最常见类型的卒中正是神经治疗的目标。这是因为大的梗塞神经功能恢复差，更多的表现为恶性梗塞。 恶性梗塞占了所有卒中的10％，它是由大的脑梗塞导致的进行性水肿加重、动脉受压、梗塞扩大等综合征。药物治疗大多无效，会导致严重的脑组织损伤、脑疝和死亡，有时需急症去骨瓣减压术，总死亡率高达80％。尽管以前临床上认为影像上显示梗塞面积大于同侧大脑半球体积50％以上时，才会发生这种卒中亚型，但实际上，将报告过的恶性梗塞的体积与估计的大脑半球大小比较显示：当梗塞面积超过同侧半球的39％时就可能发生恶性梗塞（表1）。这不太到非恶性卒中的一般梗塞面积的10倍。 再灌注 ： 人的卒中还有很大程度的再灌注。它有3个方面的来源：首先，系列的监测证明，在所有的卒中中，有15~18.8%的发生早期血块溶解。另外，通过willis环和软脑膜血管可有侧支循环。经过长时间在此问题上的争论，现在证实软脑膜的侧支可以提供给梗塞周围区域血供，并改善卒中的预后。随着卒中动脉内