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从抗疟药奎宁、青蒿素的发现到新药质量标准制定的过程的解析谈药物分析学科在新药开发中的作用摘要：回顾了抗疟药青蒿素和奎宁的开发历程，概括了这两种药物的质量研究过程，畅谈了药物分析学科在新药研发中的作用。关键词：青蒿素、奎宁、质量研究标准、药物分析疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织(WHO)统计，每年全球发病人数达3～5亿，年平均死亡人数高达100～200万。因此，科学家们一直致力于寻找、开发、合成治疗疟疾的药物，使得疟疾得到控制。西方科学家佩雷蒂尔（P.Jpellefier）和卡文顿（J.Bcaventou）从金鸡纳树皮中提取到了奎宁和辛可宁生物碱，中国科学家在20世纪70年代从中草药青蒿（植物黄花蒿）中提取到了抗疟的有效成分青蒿素，挽救了全球特别是非洲地区的数百万人的生命。在这些药物的研究开发与后续发展过程中，药物分析的一些方法起着至关重要的作用。[1]奎宁的发现过程奎宁俗称金鸡纳碱，属于来自天然的生物碱类（alkaloids）化合物，最早是从茜草科植物金鸡纳树Cinchona ledgeriana(Howard) Moens ex Trim及其同属植物的树皮中提取得到的。奎宁是治疗疟疾的特效药，它的发现及应用曾经挽救了无数疟疾病人的生命。奎宁的真实起源目前并无实证，在西方，17世纪前南美洲印第安人靠喝金鸡纳树皮水治疗疟疾；约四百多年前欧洲殖民者侵略美洲时，很多欧洲人不适应当地的气候条件，染上了严重的疟疾而死亡。当时，西班牙驻秘鲁总督的夫人安娜（Ana Chinchón）也不幸染上了疟疾，这时一位印第安姑娘冒着生命危险给安娜夫人偷偷送去了金鸡纳树皮制成的粉末，安娜夫人服用后，转危为安。后来一位西班牙传教士将金鸡纳树皮带到了西班牙，并将树皮取名为cincnona。在 1742 年，瑞典植物学家 Carl Linnaeus（1707—1778）将这种树以总督夫人的名字正式命名为 cinchona，即金鸡纳树。1817 年，法国药剂师Caventou和Pelletier 合作，首先从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁单体，并尝试对疟疾进行治疗，后来奎宁被证实就是存在于金鸡纳树皮中的抗疟疾有效成分。科学研究表明，金鸡纳树的树皮及根、枝、干中含有 25 种以上的生物碱，特别是树皮中生物碱的量最高，干树皮中含有 7%～10%的生物碱，其中70%是奎宁。天然奎宁的来源有限，仅存在于南美和东南亚等地区的茜草科金鸡纳属 Cinchona L.和铜色树属Remijia DC. 植物中，远远不能满足民间治病所需。19世纪中期英国学者将金鸡纳树种子带到印度尼西亚的爪哇岛开始大面积种植；欧洲人将金鸡纳树皮提炼成金鸡纳霜供患者服用，但金鸡纳树适合生长于热带海拔800～3000 m的山地，生长环境有限造成金鸡纳霜价格昂贵。19 世纪末，奎宁由欧洲传入我国，被称为金鸡纳霜，在当时是非常罕见的药物。在 1817 年得到奎宁单体后，1852 年法国化学家 Pasteur 证明奎宁为左旋体，1854 年法国化学家Strecker确定了奎宁的分子式，1907 年德国化学家Rabe用化学降解法得到了奎宁的平面结构。但是，奎宁的立体化学结构直到 20 世纪 40 年代才被真正确定（图1）。图1 奎宁的化学结构奎宁的分子式为 C20H24N2O2，分子中包含 20个碳原子、2 个氮原子、2 个氧原子和 24 个氢原子。母核结构中含有 1 个喹啉（quinoline）单元，1 个氮原子在桥头的氮杂双环 [2, 2, 2]，还有 4 个手性中心（C-3、4、8、9），其中最重要的手性中心有 2个（C-8、9），绝对构型为 8S, 9R 构型。根据化学结构分类，奎宁属于喹啉类生物碱（quinolines）。从生源上看，此类生物碱被认为是由邻-氨基苯甲酸（o-aminobenzoic acid）衍生而来，其母体结构中含有喹啉母体骨架。喹啉类生物碱也是数量最多、结构最为复杂的一类生物碱，如同样分布在金鸡纳属等植物中的金鸡宁（cnichonine）、金鸡宁丁（cnichondine）、奎尼丁（quinidine）等。此类生物碱的分子组成、立体化学结构、立体合成、生物活性研究等极大地吸引着众多的有机化学家和药物研究工作者。特别值得一提的是，著名的天然抗癌药物喜树碱（camptothecin）也属于喹啉类生物碱。人类不断探索治疗及预防疟疾的药物，19世纪末到20世纪中期从天然药物向人工合成药物转变。1891年德国科学家古特曼(Guttmann)和埃利希(Ehrilch)从亚甲蓝具有一定抗疟活性出发，用一个长链的碱性基团去取代亚甲蓝分子中的一个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，在此基础之上，德国人在1925年将类似碱性侧链引入喹啉环，成功地合成了第一个抗疟药扑疟喹啉19