药物靶点蛋白质的确定.ppt

* 计算机科学与生命科学（14）生物信息学基础 2012年秋季学期通选课程 上课时间：周一 18:30点 上课地点：软件园4区502d 主讲人：魏天迪 讲义网址：/biocomp/ 蛋白质-蛋白质对接 对接要考虑的三个因素： 1. 几何形状互补；2. 分子表面电荷互补；3. 疏水作用。 蛋白质-蛋白质对接 ZDOCK: / GRAMM-X: /resources/gramm/grammx 输出值可用VMD查看。 保存某一个状态：在VMD main中选中当前的文件，右键Delete Frames，删去不要的那些状态，再右键Save Coordinates，保存刚才没删的状态。 蛋白质相互作用分析软件 PISA: http://www.ebi.ac.uk/msd-srv/prot_int/pistart.html 注意，输入的复合体应为一个PDB文件，其中不同的单体表示为不同的CHAIN。 Google: PDBe PISA 分子动力学模拟软件 NAMD: /Research/namd/ 这个软件使用起来十分复杂，而且涉及到很多背景知识。要学会使用需要参加一个专门的培训班。 新 药 研 发 简 介 济南天鸣生物科技有限公司 组成生命的有机物质 核酸 蛋白质 脂类 药物靶点蛋白质 药物靶点蛋白质是与各种人类疾病紧密相关，并且可以影响或控制疾病的蛋白质分子。通过药物分子与靶蛋白的结合，便可以达到治疗疾病的效果。要研发治疗某种疾病的药物，前提便是确定该疾病的靶点蛋白质。 人体中含有超过10万种蛋白质，其中潜在的药物靶点蛋白估计在8千个左右，这其中已测定三维空间结构的超过1千，已确认为靶点蛋白的约500。 药物靶点蛋白质的确定 人体内的蛋白质相互作用形成复杂的网络。如果一个蛋白质对疾病有帮助作用，就要阻断它与其他分子相互作用，从而治愈或减轻疾病。如果它对疾病具有遏制作用，就要激活它。这样的蛋白质就是靶点蛋白质（负向靶点/正向靶点）。确定针对某一疾病的靶点蛋白需要长期大量的生理生化实验。 药物分子、靶点蛋白质、与疾病之间并不是一一对应的关系。 药物靶点蛋白质数据库 药物与靶点蛋白质的关系 蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子组成，药物分子较小，一般少于一百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。 新药物的类别 国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药），以下为摘要内容（非文件原文）： 第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中提取的化合物制剂。 第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 。 第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 一类新药物的研发过程 先导化合物的筛选与发现 先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性）研究、临床前药物代谢动力学分析（动物） 药物制剂 一期临床试验 二期临床试验 三期临床试验 新药审批 四期临床试验（上市初期检测） 一类新药物的研发过程 1. 先导化合物的筛选与发现 目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个方面： （1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物 （2）已有的药物化合物 这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物里筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万候选化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于实验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。 那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。 一类新药物的研发过程 1. 先导化合物的筛选与发现 如何筛选先导化合物？ HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选化合物一一与靶蛋白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。主要仪器：闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪 、色谱仪。优点：准确可信；缺点：十分昂贵。 计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小分子化合物数据库（如ZINC）中下载取得（无需购买实物），完全利用软件模