文献探讨前胸腺素(prothymosin α).pdf

前言 、文獻探討 前胸腺素 (Prothymosin α) 前胸腺素最早從大鼠的胸腺中分離出來 (Haritos et al., 1984a) ，被視為胸腺素 (thymosin α1)的前驅物，他是一個酸性蛋白質，在高等真核生物中具有高度的保 留性，並且廣泛存在各細胞之中 (Haritos et al., 1984b) 。在構造上，前胸腺素的分 子量約為 12KD ，沒有特定的二級結構，百分之五十以上的氨基酸穀氨酸 (Glu) 和 天冬胺酸 (Asp)集中在中間區域；胺基酸組成不含有組胺酸、含硫、含苯環胺 基酸(Haritos et al., 1985) 。在前胸腺素的C 端，具有DDVD 序列，緊接著入核訊 號 (nuclear localization signal) ，因此前胸腺素平常存在於細胞核中，是一個核蛋 白 (Gomez-Marquez and Segade, 1988) ；當細胞發生凋亡(apoptosis)的時候， caspase 3被活化，去辨認前胸腺素 C 端的DDVD 序列，而將NLS 切除(Enkemann et al., 2000) ，前胸腺素便無法進如細胞核內去執行他的功能。 目前對於前胸腺素的功能，尚未很明確的被定義。已知的研究中發現他可以 促進細胞增生 (Wu et al., 1997) 。在HL-60細胞中，過量表現前胸腺素可以使促進 細胞增生，並且延緩 HL-60細胞的分化(Rodriguez et al., 1998) 。利用反股寡核苷 酸鏈 (antisense oligonucleotides)抑制前胸腺素的表現，也可以發現細胞的生長週 期會停滯(Sburlati et al., 1991) 。前胸腺素亦和細胞凋亡有關聯，在HeLa細胞中 前胸腺素可以抵抗腫瘤壞死因子 (TNFα)所引發的細胞凋亡 (Evstafieva et al., 2003) ，反股寡核苷酸鏈會促使HL-60細胞凋亡(Rodriguez et al., 1999) 。前胸腺素 也被報導可以抑制細胞凋亡 (Fujita and Ueda, 2007) 且抑制細胞凋亡複合體 (apoptosome)的合成，而抑制 capase 9的活化。在經由粒線體所引發的細胞凋亡 途徑上，前胸腺素可以穩定粒線體的構造，抑制細胞色素 C (cytochrome c)的釋 放，而達到抑制細胞凋亡的作用(Jiang et al., 2003) 。在分子調控機制方面，c-myc 可以直接和前胸腺素啟動子的 E box 結合，而促進前胸腺素表現(Eilers et al., 1991) ，而p53蛋白則是可以使前胸腺素的表現量下降。然而在前胸驗素下游可 調控的基因，以及可以和前胸腺素結合的 DNA 序列或是結合的蛋白質，目前尚 未被清楚的被了解，已知的有前胸腺素可以和 p300 結合，並參與基因轉錄 (Subramanian et al., 2002) ；另外可以和p53 結合，增加 p53的 乙醯化(Kobayashi et al., 2006) ；亦可和訊息傳導與轉錄活化因子三(STAT3, Signal transducer and activator of transcription 3)結合，增加 STAT3的磷酸化，並促進 STAT3 進入細胞 核內(Yang et al., 2004) 。 多囊腎病 (polycystic kidney disease, PKD) 多囊腎病是一種慢性的腎臟疾病，會導致腎臟衰竭。洗腎、腎臟移植或是長 期服用藥物的病人，腎臟也會有囊泡產生，但大部分的多囊腎病為遺傳性的 (Wilson, 2004) 。多囊腎病大約中年以後發病，其盛行率約五百分一之左右。病患 腎臟的腎小管不斷異常的增生，並形成囊泡大量存在腎臟內，導致腎臟功能失去， 患者必須藉由洗腎或是器官移植來維持生命 (Milutinovic et al., 1984) 。多囊性腎疾 病常見的有兩種，包括常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)及體染色體隱性多囊腎 病(ARPKD) ，又以常染色體顯性多囊腎病最常見。造成多囊性腎疾病的原因，最 主要的是基因的突變，最常見的包括PKD1和 PKD2 基因突變，其中Pkd1 基因 突變約佔百分之八十五