p11与抑郁症 - 中华医学会.doc

p11与抑郁症 摘要：抑郁症是一种以持续情绪低落为主要症状的情感性疾病。根据WHO报告，全球约有3.5亿人遭受抑郁症困扰。抑郁症的发病机制尚不清楚，与遗传因素、神经生化因素和心理社会因素有关。近年来研究发现，p11多功能蛋白（又名S100A10）参与了抑郁症发病和抗抑郁剂起效，本文这方面的进展作一综述。 nnexin A2; SMARCA3; BDNF 抑郁症是一种以持续情绪低落为主要症状的情感障碍疾病。根据WHO报告，全球约有3.5亿人遭受抑郁症困扰[1]，预计到2020年抑郁症将会成为人类仅次于心脏病的第二大危害性疾病。到目前为止，抑郁症的发病机制尚不清楚，探究抑郁症的发生机制以及抗抑郁起效机制，对于充分了解这一疾病、发现新的治疗靶点和获得更好的疗效十分必要。近年来研究发现，p11多功能蛋白（又名S100A10）参与了抑郁症发病和抗抑郁剂起效[2]。本文将对p11蛋白的生物学特点抑郁症作一综述。 1.p11的生物学特点、生理功能及分布 p11又名S100A10、神经生长因子诱导蛋白42、依钙蛋白I轻链和膜联蛋白II轻链等[2]，构成同型二聚体或异型二聚体，绝大多数以同型二聚体的形式存在，参与细胞的胞吞、胞吐及细胞内外物质转运[3]。p11基因位于染色质 1q21.3，11kb大小，含3个外显子，编码含97个氨基酸的p11蛋白。p11是S100EF手蛋白家族之一，1965年首先在牛脑中发现了S100蛋白，因其可溶解于100%中性硫酸而得名[4]。目前，己经发现此蛋白家族至少有25个成员，也是人类最多且具有EF螺旋结构的信号蛋白家族之一[5]。S100蛋白是小的酸性蛋白，约10–12 kDa大小，每一单体是包括2个结合钙的EF手型结构和四个α-螺旋（α-helix helixI、helix、helix和helix。EF手蛋白的N端包含helix,钙结合位点和helix,中间连接子（铰链区）分离，C端包括helix ，钙结合位点以及helix [6]。s100蛋白参与细胞内、外的调节活性，与细胞的生长、增殖、分化、细胞周期、及细胞外基质分泌等有关[7]。S100家族多个成员在多种肿瘤组织呈现异常表达。与S100家族其他蛋白不同地是，p11对钙离子不敏感，因为其钙离子结合环内的氨基酸替换，使其被锁定在永远的激活状态[4]。p11首先在与膜联蛋白A2（Annexin A2）形成的异四聚体复合物中被发现[4]。Annexin A2是膜联蛋白多基因家族的成员之一。p11通过 helixI，铰链和C端与Annexin A2的12氨基酸N端形成的偶极性α螺旋相互绑定。Annexin A2在N端和4个annexin结构域也有核输出信号接口。X线晶体结构显示，p11和Annexin A2每个单体的四个螺旋反相平行排列，并且每个p11二聚体包含两个相同的膜联蛋白A2的结合位点，形成异四聚体。在细胞内，大部分p11与annexin A2紧密结合形成复合物，在钙离子的作用下，使复合物特异性靶定到细胞膜表面，尤其是质膜和初级内体[4]。 p11在人体广泛表达，并且已知可分布在脑、心、胃肠道、肾、肝、肺、脾脏、睾丸、表皮、大动脉以及胸腺等[6]。多数p11被发现在胞质内或在细胞膜内面和外表面表达。在脑内，p11在许多区域表达包括大脑皮层、海马、下丘脑、中缝核以及伏隔核。鼠脑和人脑的免疫组织化学和原位杂交研究显示，p11在GABA能和胆碱能中间神经元以及在单胺能、谷氨酸能和GABA能投射神经元表达[2]。然而p11浓度在不同细胞和组织间差异较大。如伏隔核胆碱能中间神经元中的p11含量是周围邻近细胞的30倍；p11在表皮中表达最高，是肌肉或脑组织的100倍以上[8]。p11的表达还受年龄影响，老龄鼠脑内p11水平是年轻鼠的5倍。 2. p11相关通路与抑郁症 临床和转化研究，在抑郁大鼠和H/Rouen小鼠（抑郁的基因动物模型）中p11 mRNA和蛋白水平在前扣带回和腹侧纹状体（尤其是伏隔核）下调；在自杀者海马和杏仁核中p11mRNA水平下降[2]。反之，不同的抗抑郁剂如五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类、单胺类氧化酶和电休克治疗会增加大鼠和小鼠额叶皮层和海马中p11的表达[2]。此外，对敲除p11的模型鼠的研究，p11调节抑郁样行为，并对SSRIs和三环类药物的起效有重要作用[2]。这些研究均提示，p11在涉及抑郁症的病理生理中有极其重要的作用。目前，关于p11参与抑郁症的机制探讨主要涉及两大通路假说，下面将分别介绍。 2.1 5-HTp11-SMARCA3通路 5-羟色胺（5-HT）假说是当前被广泛接受的一种抑郁症的病因假说，5-HT也是大多数抗抑郁剂的主要作用靶点。最常用的抗抑郁剂SSRIs，通过增加细胞外5-HT，来激