临床研究计划书 课题名称：肠道微生物菌群紊乱与桥本氏甲状腺炎的 .doc

临床研究计划书 课题名称：肠道微生物菌群紊乱与桥本氏甲状腺炎的相关性研究 选题目的和依据（理论意义及应用价值、国内外研究现状、主要参考文献） 国内外研究现状： 自然界中广泛存在许多微生物，包括细菌、病毒、真菌、古细菌等，人的体表以及与外界相连的腔道，如口腔、呼吸道、肠道、泌尿生殖道等都存在着不同种类和数量的微生物。机体各种微生物与机体共同进化、共同维持机体平衡。随着研究技术的不断创新，使研究者摆脱研究技术的限制，能够获得更准确的微生物的信息，有利于探索不同微生物对机体的影响。近些年，肠道微生物菌群已经成为微生物研究领域的热点。 肠道微生物菌群被研究者亲切的称为一个被遗忘的人体“功能器官”。健康成人肠道定植着100万亿个微生物，是人体细胞数的10倍以上，重量达1-1.5 Kg左右，共有编码基因330万个，是人类基因数的100倍以上，其中细菌的种类超过1000种[1]。人类肠道微生物菌群90%左右的菌群，由拟杆菌门、厚壁杆菌门和变形菌及放线菌门三者共同组成，其它还有疣微菌门、梭杆菌门等[2-3]。 正常微生物菌群对人体的健康起重要作用，可以说是我们保持健康，增强体质，益寿延年及防御疾病的一个重要组成部分。研究发现，人类肠道菌群参与多种机体生理功能的调节，包括维持人体组织器官的正常结构和功能、抵御或拮抗外袭菌群的作用、产生生理活性物质、促进机体的免疫发育与成熟[2]、参与中枢神经系统的调节等[3]。另外，肠道共生细菌通过酵解作用产生的代谢产物，对维持肠道微生态平衡也起到重要作用，如酵解肠道内未消化的膳食纤维产生丁酸盐[4、5]，其对肠道具有多种影响，主要包括：（1）供给能量（肠粘膜细胞70%以上的能量）；（2）促进粘膜吸收微量元素和水；（3）增加抗氧化物质谷胱甘肽生成，降低过氧化物酶、环氧合酶生成，减轻炎症反应；（4）降低内脏敏感性；（5）抑制组蛋白去乙酰化和NF-κB活化，保护肠粘膜屏障；（6）抑制结肠癌细胞生长。 肠道微生物菌群发生紊乱与许多病理状态相关，包括肥胖[6]、自身免疫性疾病[7]、多发性硬化症、炎症性肠病[8]、肝硬化[9]、结肠癌[10]等。当肠道微生物菌群紊乱时机体免疫平衡被打破，免疫系统过度活跃，对自身抗原及非致病性共生微生物菌群抗原失去耐受，进而出现自身免疫性疾病（autoimmune disease, AID），包括系统性红斑狼疮、银屑病、乳糜泻、炎性肠病、白塞氏病、Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化症和过敏性疾病等[11-20]。然而，肠道微生物菌群与HT之间的关联仍未阐明。 桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis, HT）是一种器官特异性自身免疫性疾病。其病理特征为：腺体内弥散性淋巴细胞和浆细胞浸润、滤泡细胞被大量破坏、间质纤维化、腺体萎缩及质地变硬。血清学检验特征为：甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TgAb)、TSH受体抗体(TSH receptor antibodies, TRAb)升高以及甲状腺功能减退[4、21、22]。外周血免疫学改变为：Th细胞亚型（Th1、Th2和Th17）分化失调，Treg细胞比例降低[21-24]。遗传易感性和环境因素是HT发病的重要危险因素[4、5、21、22、25]。与HT相关的遗传易感基因包括：人类白细胞抗原(human leukocyte antigen ，HLA)表达基因，如HLA-B*46：01和HLA-A*02：07等[26]；编码基因位点的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs），如CTLA-4、 PTPN22 等[27、28]。与HT相关的环境因素包括，碘过量[29]、病毒感染[30]、硒元素缺乏[31]、维生素D缺乏[32]等。然而，到目前为止关于HT的病因和机制仍未完全阐明，以及缺少有效的治疗方法。 甲状腺素替代疗法可减缓甲状腺组织增生，减轻甲状腺肿的压迫症状，减少甲低对其他组织、器官的影响，但随着病情进展，患者对于甲状腺素的依赖性增大，停药后甲低容易复发。硒元素制剂做为辅助疗法可以对部分患者具有一定程度上降低自身抗体的作用，但对HT甲状腺病变组织的恢复无益。中医中药通过调节脏腑功能及提高机体免疫力达到治疗的目的，但缺乏评价疗效的客观生化指标，难以准确表达对HT的疗效。HT患者一般不宜采取手术方法治疗，否则会引起暂时性或永久性的甲状腺功能减退症，手术治疗一般用于压迫症状明显且保守效果不理想或怀疑甲状腺癌患者。综上所述，HT具有病因复杂、病情反复、难以治愈和常常导致终生甲状腺功能