胆碱能受体激动剂.ppt

药 物 化 学; 中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统 植物神经系统 传出神经系统 运动神经系统; 交感神经系统 植物神经系统 _ (自主神经) 副交感神经系统 传出神经系统 运动神经系统 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh) 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经也称胆碱能神经。;乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活性物质，具重要广泛的生理作用。乙酰胆碱的生物合成：;Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。 存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体） 烟碱样胆碱受体（N受体）;能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。 分为三类： 直接作用于胆碱受体的药物——M受体激动剂和N受体激动剂； 抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减少 ACh的降解； 间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经末梢释放的药物。 ;;能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。;受体;;ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发的合成药物。 ;第一节 M胆碱受体激动剂(拟胆碱药Cholinergic Agents）;一、乙酰胆碱的结构修饰;1、季胺基部分的修饰 被 、 、 、 取代 ——活性降低 说明 ：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。 ; H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位 H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用. H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同 CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 M受体激动剂 如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比（R)-(-)-isomer 大240倍。 ;对乙酰氧基部分的修饰;氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（-）;性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有 轻微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），几乎不溶于氯仿和乙醚。 化学稳定性: 0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于120℃。 代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠道中吸收慢。 临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃肠道和膀胱功能异常。 ;毛果芸香碱(pilocarpine);硝酸毛果云香碱;二、选择性作用于M受体亚型的激动剂;M受体亚型的选择性激动剂;;;乙酰胆碱酯酶抑制剂;乙酰胆碱的水解:Glu327,His440,Ser200构成催化三连体, 催化底物ACh的水解。His440的咪唑环上H质子与ACh的羰基氧形成氢键；Ser