a 型流感病毒m2 通道蛋白开闭机制 - 中国科学.pdfVIP

中国科学 B 辑 :化学 2008 年 第 38 卷 第 4 期 : 340 ~ 346 SCIENCE IN CHINA PRESS A 型流感病毒M2 通道蛋白开闭机制: His37 和 Trp41 间的氢键及阳离子-π作用的计算研究 ① ②③* ① ② ① ① ①②* 程家高 , 朱维良 , 王岩丽 , 闫秀花 , 李忠 , 唐赟 , 蒋华良 ① 华东理工大学药学院, 上海 200237; ② 中国科学院上海药物研究所, 药物发现与设计中心, 上海 201203; ③ 华东理工大学理学院, 上海 200237 * 联系人, E-mail: hljiang@, wlzhu@ 收稿日期: 2008-03-06 ; 接受日期: 2008-03-16 国家自然科学基金(批准号:和上海市博士后科研资助计划(批准号: Y200-2-08)项目 摘要 A 型流感病毒的 M2 蛋白为一四聚的离子通道. 实验结果显示, 通道的通透性可 关键词 能与His37 间的氢键网络, 以及His37-Trp41 间的阳离子-π作用网络有关. 以4- 甲基咪唑间 阳离子-π作用 的氢键网络模拟通道 His37 间的氢键作用, 以质子化 4- 甲基咪唑和吲哚芳环体系来模拟 氢键作用 His37 和Trp41 间的阳离子-π作用, 用量子化学 MP2/6-311G**方法开展计算研究. 结果显 基质蛋白M2 −1 第一原理计算 示, 氢键网络中咪唑环间的每个N —H…N 氢键作用强度可达−6.2 kcal ·mol ; 阳离子-π作 用网络中的每对阳离子-π作用最高可达−18.8 kcal ·mol−1(T-型作用构象)或-12.3 kcal ·mol−1 (平行堆积型). 因此, 我们计算得到的作用能表明, 通过 pH 调控氢键作用和阳离子-π作用 网络进而调控M2 通道的通透性是可能的. 流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病, 壳, 使病毒RNA不能释放到细胞质中, 中断病毒的早 对人类的生命健康危害极大. 流感病毒属于正粘病 期复制, 从而起到抗流感病毒的作用. 有关M2 蛋白 毒科, 其结构主要包括内部的核心(病毒的RNA)和外 的结构已经通过NMR( 图 1(a)和(b))及X射线结晶学等 面的包膜两部分. 其包膜分内外两层, 内膜由基质蛋 方法获得 [6~8], Takeuchi等人 [9]认为, 在M2 通道蛋白 白 M1 构成. 外膜为一脂双层, 上面镶嵌有 3 种病毒 中, His37 和Trp41 依靠氢键网络( 图 1(c))和阳离子-π 蛋白 : 血凝素 (Hemagglutinin, HA) 、神经氨酸酶 作用控制着H+ 通道的开放与关闭. 在中性PH下, 通 (Neuraminidase, NA)和基质蛋白 M2. 流感病毒可分 过四个His37 的咪唑环形成氢键网络而关闭通道; 在 为 A 、B 、C 共 3 种类型, 其中 A 型( 甲型) 的攻击力 酸性PH下, 4 个His37 的咪唑环质子化后与四个Trp41 最强, 是造成流行的主要病原. 的吲哚环形成阳离子-π作用网络, 同时原有的氢键网 A型流感病毒的M2 蛋白是一个由97 个氨基酸残 络消失, 从而开启通道 [9,10]. 而Stouffer等 [8]根据他们 基组成的跨膜同源四聚体, 其中跨膜区由 4 个几乎完 的晶体结构也提出了相应的pH调控通道功能的机制. 全一致的α螺旋组成H