基质金属蛋白酶及其抑制剂对肝纤维化的影响.pdfVIP

I 瞒床 医学Il 医学信息2008年12月第21卷第12期 MedicalInformation．Dec2008．Vo1．21．No．12 · 综述 · 基质金属蛋白酶及其抑制剂对肝纤维化的影响 姜宪辉 ，孙 雷 (审校) (1．辽宁省大连医科大学，辽宁 大连 116007；2．大连铁路卫生学校) 肝纤维化 liverfibrosis)是各种病因(病毒性 、酒精性、化 3[1发现，在肝纤维化过程中，明显的MMP一1表达见于有许多 学性等)引起的细胞外基质 (extracellularmatrix，ECM)合成超 淋巴细胞浸润的新形成的纤维束中的成纤维细胞和巨噬细 过降解，而导致的细胞外基质在肝脏过度沉积的一类疾病 ， 胞，而肝硬化中未见MMP-lmRNA表达。但也有研究表明4[1， 肝纤维化继续发展可以导致肝硬化而严重威胁人类健康。正 纤维化肝组织中间质胶原酶的表达与正常肝组织比较未见 常肝脏Disse腔是南非电子密度的细胞外基质组成，它包括 显著变化。提示在体内对胶原酶代谢及活性的调控方面可能 Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白以及蛋白多糖等组成 ， 存在着复杂的机制，胶原酶数量上的变化并不是影响胶原降 它对于维持肝脏正常结构及肝脏各种细胞的正常功能具有 解的主要因素。对诱导的大鼠肝脏损伤以及对人类和大猩猩 重要作用。当肝纤维化发生时，肝内结缔组织异常增生和沉 的酒精性肝纤维化研究表明：纤维化早期，肝脏中有 MMP一1 积，细胞外基质重构(Remodeling)，Disse腔正常的不连续的Ⅳ 表达 ，此时的纤维化尚可逆转 ；当纤维化进入发展期，MMP一1 型胶原转变为连续性，并且 I、Ⅲ型胶原增多，细胞外基质的 活性降低以至检测不到，此时纤维化不可逆转5[1。 合成与降解失调 ，ECM过度沉积。在这一过程中，对细胞外基 MMP一1活性随肝纤维化发展而下降的确切原因尚不清 质的降解酶基质金属蛋 白酶(matrixmetallopr(】teinases，MMPs) 楚，目前认为，可能是由于酶原合成和激活降低以及活性酶 及其组织抑制 因子 (tissueinhibitorofmetall叩r0teinases， 的特异性抑制物的增加。肝纤维化时MMP1的活性调节研究 TIMPs)的研究 ，已经成为这一领域的热点，MMPs、TIMPs在 表明：①即使在肝纤维化充分发展期，如 自身免疫性慢性肝 肝纤维化中起着重要的作用，现综述如下。 炎的末期，仍有部分MMP1的表达，这说明基质重塑(remodel— ing)此时仍然存在 ；②肝纤维化时的基因表达符合TGF—Bl 1基质金属 蛋白酶对肝纤维化的影响 的调节方式 ： I型前胶原、TIMP一1和 GLA表达上调 ．而 MMPs是一类与细胞间基质蛋白代谢相关的结构蛋白， MMP一1表达下调；③MMP一1的抑制剂，尤其是TIMP一1、 是具有锌、钙依赖性的酶，降解诸如胶原、蛋白聚糖等细胞外 TIMP一2及 2一巨球蛋白，可抑制MMP一1的活性，促进肝纤 基质成分，在正常胚胎发育 、器官发生、血管形成、子宫复旧、 维化的进一步发展161。 创伤愈合过程及关节炎、牙周炎、骨质疏松、组织纤维化、肿 瘤的浸润与转移等多种疾病过程中起着重要的作用_l1。按其 2基质金属蛋白酶抑制剂对肝纤维化的影响 结构和降解底物的特性可分为胶原酶、基质溶解素、明胶酶 、 TIMPs是一类多功能的蛋 白质，存在于多种组织中，它 弹性蛋白酶和膜型MMP5组2[1。人体中最早被发现并研究得 与肝纤维化的发生发展密切相关。其家族包括 ：TIMP一1、 最清楚的MMP是MMP一1，其在人体包括肝脏在内的组织中 TIMP一2、TIMP一3。TIMPs不仅可以通过抑制MMPs在肝纤维 广泛表达。 化及肿瘤发生发展中起重要作用，而且对细胞增殖 、细胞转