路易斯酸催化的炔烃与对甲苯磺酰基氮杂环丙烷通过碳-碳键裂解的[3+2]环加成反应.docVIP

路易斯酸催化的炔烃与对甲苯磺酰基氮杂环丙烷通过碳-碳键裂解的[3+2]环加成反应：合成高度取代的3-吡咯啉。 摘要 一种新型的，有效的，和高度选择性的由路易斯酸催化的炔烃与甲亚胺内鎓盐进行[3+2]环加成的反应被开发出来，这种反应很容易由对甲苯磺酰基氮杂环丙烷通过C-C键在室温下异裂而获得。中等的对映选择性（70％ee）可通过应用市售的手性Pybox7作为配位体来实现。 3-吡咯啉和吡咯烷衍生物是在天然产物和生物活性分子中常见的结构支架。由于它们的广泛用途如被用做生物活性剂和有机合成中的关键中间体，因此研究人员对它们在化学方面的兴趣依然不减。例如包括临床候选的GSK625433，化疗天然产物刺桐碱和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂（图1）。因此，这些分子的有效结构已受到显著的关注。在可行的方法下，偶氮甲碱内鎓盐与炔烃的1,3-偶极环加成被认为是最简单的会聚反应之一。 图1.包含3-吡咯啉脚手架的天然产物和生物活性化合物 缺电子炔烃被广泛地用于这些变换反应，相反的，只有少数几个例子是探讨富电子炔烃作为亲偶极试剂的使用。在此，我们要向大家报告一个新的由Sc(OTf)3催化的炔烃与甲亚胺内鎓盐发生高度选择性的正式[3+2]环加成反应，这个反应的来源于对甲苯磺酰基氮杂环丙烷的C-C键在温和条件下的选择性裂解，为得到高度取代的3-吡咯啉提供了一条简便，有效的途径。 氮杂环丙烷，这个高度紧密却但容易获??得的3元环状胺，在过去的几年中被广泛的研究。氮杂环丙烷的化学性质主要来自于C-N键的反应性。例如，在路易斯酸催化下对甲苯磺酰基氮杂环丙烷中的C-N键会分裂产生一个蒙面的1，3-二偶极体，产生的1，3-二偶极体可以迅速的与多功能亲偶极试剂如炔，醛/酮反应。然而，通过氮杂环丙烷中C-C键的异裂来产生甲亚胺内鎓盐的方法在以前的文献中却很少研究，因为这种方法具有相对较高的屏障（约29千卡每摩尔）。最近，我们的团队已成功实现了在路易斯酸的催化作用下裂解对甲苯磺酰基氮杂环丙二羧酸的C-C键，从而产生可与醛和富电子炔烃发生1,3-偶极环加成的具有活性的对甲苯磺酰基氮杂环丙烷甲亚胺内鎓盐，在这项研究中，我们设想，富电子炔烃可以作为亲偶极试剂发生1,3-偶极环加成从而得到高度取代的3-吡咯啉。 表1.筛选反应中4-乙炔基苯甲醚（2a）和氮杂环丙烷（1a）的条件a entry catalyst solvent time(h) yieldb(%) 3a:4ac 1 AgSbF6 DCM 24 9 2 Y(OTf)3 DCM 8 42 7.7:1 3 In(OTf)3 DCM 3 71 4 Yb(OTf)3 DCM 7 53 20:1 5 Cu(OTf)3 DCM 8 41 20:1 6 Fe(OTf)3 DCM 10 54 20:1 7 Sc(OTf)3 DCM 3 84 8 Mg(OTf)2 DCM 10 24 2.2:1 9 MgI2 DCM 8 10 1.6:1 10 Bi(OTf)3 DCM 8 22 5:1 11 Sn(OTf)2 DCM 3 83 12 Ni(ClO4)2?6H2O DCM 9 43 20:1 13 Sc(OTf)3 DCE 7 70 14 Sc(OTf)3 toluene 10 61 a反应条件：1a（0.4mmol），2a（0.8mmol），5mol％的催化剂，和200mg活化的4 A°MS溶于4ml的溶剂中，在室温下进行。b分离产率。 c 1H NMR比例，PMP=4-甲氧基苯基。 我们开始用对甲苯磺酰基氮杂环丙烷（1a）和炔（2a）做为模型底物来验证我们的假设。开始，在室温下将1a和2a溶解于含有5mol％AgSbF6的CH2Cl溶液中，此反应产生单一区域异构体3a，该反应只有9％的分离产率（表1，条目1）。接下来将研究其他市售的和常用的路斯酸如Y(OTf)3，Yb(OTf)3，Bi(OTf)3，Fe(OTf)3，Mg(OTf)2，MgI2和Ni(ClO4)2·6H2O。在某些案例中形成了区域异构体4a。最后，最佳的结果是通过使用含有5mol％Sc(OTf)3的CH2Cl2溶液得到了单一区域异构体3a，分离产率为84%（表1，条目7）。其他测试溶剂如1，2-二氯乙烷，甲苯则不能得到较好的结果。产物3a的结构通过X射线晶体学类分析确认。 表2.研究改变氮杂环丙烷的组成下的反应范围a aziridine1 entry Ar1 R time(h) isolated yield(%) 1 Ph Et(1a) 3 3a(84) 2 4-FC6H4 Et(1b) 3 3b(83) 3 4-ClC6H4 Et(1c) 2 3c(84) 4 4-BrC6H4 Et(1d) 2 3d(87) 5