蛋白质药物长效化技术的现状和进展.PDFVIP

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，２９（１）：１１４～１１８ 蛋白质药物长效化技术的现状和进展 边　蕾　石屹峰 （大连工业大学生物与食品工程学院　大连　１１６０３４） 摘要　综述了提高蛋白质药物半衰期技术的最新进展。由于蛋白质药物在体内会被快速清除， 所以患者必须频繁用药才能保持药物浓度，限制了其治疗效果。因此，延长蛋白质药物体内的半 衰期并阻止其被快速清除已成为近年来的研究热点。已建立的提高蛋白质药物半衰期的技术包 括化学修饰、蛋白质融合、微囊化、糖基化、抗蛋白酶突变体等，许多长效蛋白质药物已经研制成 功并应用于临床治疗。阐述了这些技术的原理并通过实例比较和评价了各种技术的优点和适用 范围。 关键词　化学修饰　蛋白质融合　微囊化　糖基化　抗蛋白酶突变体 中图分类号　Ｑ５１　Ｑ８１６ 　　随着生物技术的飞速发展，蛋白质药物已成为生 径。它是一种将分子量小的蛋白质药物共价连接到具 物技术新药的主要品种。如促红细胞生长素、粒细胞 有较大分子量的分子上，例如聚乙二醇和白蛋白，共价 集落刺激因子（ＧＣＳＦ）、干扰素、白介素、胰岛素以及各 连接到大分子上能减小免疫原性，改善可溶性和生物 种疫苗等。目前已有４０种以上重要的治疗药物上市， 学利用度，以及增加抗蛋白水解作用，同时也能够延长 ７２０多种生物技术药物正进行  期临床试验或接受 半衰期。然而，生物活性分子共价修饰的作用被内在 ⅠⅢ ＦＤＡ审评，其中２００种以上的药物进人最后的批准阶 生物活性的损失所限制，例如，由于空间位阻而使受体 段［１］。但是蛋白质药物在体内会被快速清除，这是由 结合减少，无活性分子整合到活性肽的一个或多个位 于组织中大量存在的蛋白酶，能够水解蛋白质药物，使 点而产生的异质性。终产物的结构异质性通常伴随着 其丧失活性，同时由于肾小球的滤过作用，分子量小于 功能异质性，致使生物活性或酶活性减小。 ６９ｋＤａ的分子在代谢过程中易被清除，肝脏在药物代 　　聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）是由环氧乙烷 谢过程中也具有重要作用，因而蛋白质药物半衰期都 聚合而成的大分子聚合物，ＰＥＧ类修饰剂和其他修饰 很短。为了维持一定的疗效需要大剂量频繁用药，长 剂相比，具有无毒性，良好的溶解性，免疫原性低，且相 期的反复注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系 对分子量范围宽，选择余地大等优点。而且ＰＥＧ可以 列副反应。因此临床上需要研制长效的蛋白质药物。 将它的许多优良特性赋予修饰后的生物分子。经聚乙 目前，已经建立的改善蛋白质药物半衰期的技术包括： 二醇共价修饰后，蛋白质药物的相对分子质量有所增 蛋白药物的化学修饰、蛋白质融合、微囊化／纳米粒、糖 加，减少了药物排泄，增加其抵抗蛋白酶分解的稳定 ［２］ 性，降低免疫原性，这些改变均有利于延长药物在体内 基化、构建抗蛋白酶突变体等 。本文将上述五种技 术用于蛋白质药物长效化的研究进展作一综述。 的半衰期，从而，蛋白质药物的药代动力学和药效性质 得到明显改善。例如，ＰＥＧ修饰的干扰素（ＩＦＮ）与 α α １　化学修饰 未修饰的ＩＦＮ相比，半衰期延长１０～２０倍；超氧化物 α 　　化学修饰是延长蛋白质药物半衰期的一个有效途 歧化酶ＰＥＧ修饰前半衰期为５ｍｉｎ，ＰＥＧ修饰后半