食物影响下生物利用度研究与进餐状态下生物等效性研究指导原则.pdfVIP

      食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物 等效性研究指导原则  1   食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究指导原则  I. 前言 2 II. 背景 3 A ．食物影响生物利用度的可能机制3 B. 食物对药物制剂的影响3 III. 食物影响生物利用度和进餐状态下生物等效性研究的建议4 A ．速释制剂4 B ．缓控释制剂5 IV. 研究思考 5 A. 总体设计 5 B ．受试者的选择6 C ．药物规格6 D ．试验餐6 E ．试验管理6 F ．样品收集7 V. 数据分析和标签 7 VI. 其他 9 A. 药物涂抹在食物上（Sprinkles ）9 B. 特殊溶剂 9   I.  前言  本指南为新药临床试验 （INDs ）、新药上市申请（NDAs ）、仿制药申请（ANDAs ） 和补充申请的申办者或申请者，拟开展食物影响的生物利用度研究（food‐effect BA ） 和进餐状态下生物等效性研究(fed BE) ，提供指导性建议。本指南适用于速释制剂和缓 控释制剂。本指南就食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究的设计、 数据分析、药物标签、以及试验如何实施方面，提出了具体的建议和参考。  2 II.  背景  食物影响的生物利用度研究通常在IND阶段进行，目的是比较进食和空腹状态下， 食物对药物吸收速度和程度的影响；进餐状态下生物等效性研究通常是在ANDAs条件 下进行，目的是证实在饮食情况下，研究药物与参比制剂（RLD ）生物等效。  A ．食物影响生物利用度的可能机制  食物可能改变药物的生物利用度，影响试验制剂和参比制剂的生物等效性。 食物 对生物利用度的影响可能会带来严重的临床问题。食物可能通过如下方式改变生物利用 度：  －延迟胃排空；  －刺激胆汁分泌；  －改变胃肠道（GI ）pH值；  －增加内脏血流量；  －改变药物代谢；  －与制剂或药物发生物理和化学反应。  通常，餐后即刻服药，食物对药物生物利用度影响最大。食物的营养成分、热量、 食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时 间、溶解度、渗透性和生物利用度。通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道 的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生很大改变。我们建议，在进行食物 影响的生物利用度和进餐状态下生物等效性研究时，采用高热量和高脂肪食物。  B. 食物对药物制剂的影响  制剂和食物同服，食物可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。事 实上，没有特殊的研究手段，很难确切了解食物影响生物利用度的机制。对于那些由高 溶解性和高渗透性药物（BCS Class I ）制成的快速溶出的速释制剂而言，由于药物在不 同介质中溶解度变化不大，其吸收也不受pH值和吸收位置的影响，食物很少对生物利 用度产生严重影响。然而，对于那些在胃肠道中首过效应大、吸收广泛、发生络合反应 或稳定性差的药物，食物可能对药物生物利用度产生影响。在有些情况下，辅料、辅料 之间相互作用，或食物诱导的消化道生理变化，也能促便食物对生物等效性产生影响。 3 对于那些快速溶解的BCS Class I 药物，食物通过延迟胃排空和延长肠道内滞