神经生物学 - 组胺.docVIP

组胺 组氨酸经组氨酸脱羧酶转化成组胺。 中枢组胺能神经系统起源于下丘脑，广泛地支配包括脊髓在内的几乎所有脑区，广泛地调节中枢神经元的活动和各种脑功能。L-氨基酸转运体转运组氨酸进入组胺能神经元, 经组胺脱羧酶 (HDC) 作用生成组胺。合成后的组胺被单胺转运体摄取进入囊泡贮存。囊泡释放的组胺与其受体结合发挥作用后, 大部分被位于突触后膜和神经胶质细胞中的组胺N-甲基转移酶(histamine N-methyltransferase) 代谢生成t-甲基组胺(t-methylhistamine) 而失去活性[2]。在N-甲基转移酶活性受抑制时, 组胺则在二胺氧化酶 (diamine oxidase)作用下转化为咪唑乙醛。组胺受体有H1、H2、H3、H4 等4 种亚型。H1R广泛分布于新皮层、海马、丘脑、下丘脑、杏仁核等脑区, 激活该受体引起神经元兴奋, 其信号转导过程与Gq/11 蛋白及磷酯酶C 耦联。H2R 主要调节胃酸分泌, 其信号转导与GS 蛋白和蛋白激酶A 相关。H3R 于1983 年被Arrang 等发现, 该受体位于突触前膜, 作为自身受体负反馈调节组胺的合成与释放。H3R 也存在于其他神经元末梢和某些细胞上, 调节γ-氨基丁酸 (GABA)、去甲肾上腺素 (noradrenalin)、乙酰胆碱 (acetylcholine) 等神经递质的释放。 一、中枢组胺能系统 中枢组胺能系统神经元胞体分布的非常局限，而其纤维投射却相当广泛。在中枢系统中，组胺能神经元的胞体集中分布于下丘脑后部的结节乳头核（TM）内，其纤维几乎到达中枢神经系统的所有部分，包括大脑皮层和脊髓。在所有的哺乳动物脑中，大脑皮层、杏仁核、黑质以及纹状体都接受中等或高密度的组胺能神经元投射。在海马和丘脑的投射密度在不同物种间有差异。同时，大脑也有很多区域是投射到TM区的神经元的。主要包括边缘皮层，侧间隔以及视前核.TM区的组胺能神经元具有低频的自发放点活动，频率一般低于3赫兹。但是这些神经元的放电节律却可以因为所处状态不同而产生很大差异。直接记录活体猫组胺能神经元的活动发现，在觉醒时这些神经元的放电频率高于睡眠时期。人的组胺能神经元系统约有64,000个神经元，这些神经元大多具有较大的胞体（直径约有20-30微米），两至三个大型的、多分枝的树突，这些树突常常互相重叠。但是关联记录并没有发现这些神经元之间有化学或电突触连接，许多树突向脑的外部与内部伸展，与TMM和TMV区的脑脊髓液接触。比较特殊的是，组胺能神经元的轴突大多产生于树突而不是胞体。在电子显微镜下，组胺能神经元具有很大的胞质，内含大量的线粒体与成型的高尔基体。圆形细胞核中可见清晰的黑色核仁。组胺能神经元参与很多脑功能，如自发运动、睡眠周期的觉醒、食欲的控制、学习与记忆、过激行为以及情感。虽然到目前为止，临床上还没有可用的组胺能神经元的激活因子，但是可以确定组胺能神经元的激活对于维持人类的正常生理功能非常重要。近年来，中枢组胺能神经系统的研究在组胺四种受体的分子生物学、组胺能神经元参与的多种脑功能的调节以及组胺能神经系统紊乱与多种脑疾病与精神疾病的关系等等方面，取得了很大的进展。 二、中枢系统内组胺受体 目前，组胺的4种受体基因（H1R-H4R)均得到克隆与鉴定。其中，H1-H3R在脑内大量表达，而H4R主要在周围组织中被发现。它们都属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族，因此它们均具有共价修饰作用、形成同型二聚或异型二聚体的能力，以及分选和锚定在膜上的性质。 三、中枢组胺能神经系统的生理功能 1） 维持脑稳态功能 药理学实验已证实，脑部的组胺与动物行为的控制，体温控制，体液平衡，抗压，生殖等正常生理功能密切相关。 1睡眠与觉醒调节 通过TM区神经元到丘脑和皮层的直接投射，以及对其它觉醒系统的间接激活，组胺起到维持觉醒的作用。组胺能神经元的自发放电性活动，随着睡眠-觉醒周期发生频率变化。觉醒时放电频率最高，非快动眼期减慢，异相睡眠时放电则停止。最早认为组胺有觉醒作用是来自于对极易穿过血脑屏障的H1抗组胺剂副作用的研究。H1受体拮抗剂会引起皮层慢电波的增加，它的激活被认为在组胺的觉醒作用或介导促进觉醒的作用中起主要贡献。在猫和啮齿类动物中，H3受体激活降低了组胺神经元的活性，受体本身激活促进入睡，而H3受体被阻断则促进觉醒。在H1受体敲除鼠中，睡眠-觉醒模式没有太大的变化，选择性阻断H2受体没有改变睡眠-觉醒周期。 2生物节律调节 组胺神经元具有明显的节律性。早期，组胺被认为是在哺乳动物节律调控时钟交叉神经核处最后一个参与调控的分子发条。但近期的研究显示，组胺所起到的分子发条作用是在交叉神经核外的。组胺缺陷型小鼠在自然光下活动