服降糖药最新进展-讲课用.pptVIP

* * 治疗方案选择 ＊ HbA1c有效性 从基值的下降程度 达到的目标 ＊作用机制的协同性 ＊低血糖的频度和严重程度 ＊依从性 ＊方便 ＊价格 * 联合用药原则 ? 当单独使用某一药物不能达到目标时 ? 磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类和?-糖苷酶 抑制剂等口服降糖药可联合使用 ? 各类口服药还可与胰岛素合用 ? 小剂量各种药物联合使用，可减少单一药物毒 副作用 * * 老年糖尿病治疗中口服降糖药的注意事项 老年人随年龄增长多器官功能减退，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍 有心功能不全者避免使用噻唑烷二酮类药物 避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖 可选择?-糖苷酶抑制剂，或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂，根据血糖变化逐渐加量 因老年人对低血糖耐受差，后果严重，因此在治疗中重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控制血糖 * ●磺脲类:餐前半小时服 ●第3代磺脲类：格列美脲，早餐前服用，qd ●诺和龙：进餐服药，不进餐不服药 ●双胍类：在餐前、餐中、餐后服用都可以， 在餐中服对胃肠道刺激小，不影响药物吸收 ●噻唑烷二酮类 ：空腹服用，qd 口服降糖药服用时间 * 2型糖尿病口服药物的新进展 * 治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素 ▽胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) ▽具有葡萄糖浓度依赖性降糖：只在血糖升高时促进胰岛素释放，抑制胰高糖素分泌 ▽上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成、β细胞增殖 ▽半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-4）降解 * 2000 1960 GLP-1被发现 发现 exendin-4 1930 1980 1970 1990 发展为治疗2型糖尿病的药物 定义 肠促胰素 确定促胰岛素分泌的效应 命名‘肠－胰素轴’ 肠促胰素及肠－胰素轴进一步被定义 肠促胰素治疗临床药物获批* 2009 1987 2012 GLP-1发现25周年 基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间 * 人体的GLP-1具有多重生理作用 大脑 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖) 胰高血糖素分泌 胰岛素合成 细胞量（动物试验） 胰腺 肝脏 肝糖输出 能量摄取（中枢介导延缓胃排空，减少进食） 胃肠道 减少动力 * 治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素 －由肠道L细胞、K细胞分泌 －改善?细胞功能 ,延缓糖尿病进展 －葡萄糖浓度依赖性降糖，避免低血糖 －改善1相及最大胰岛素分泌恢复?细胞的敏感性 －作用下丘脑和胃，减轻体重 －改善左心室功能和内皮细胞功能 2型糖尿病GLP-1 GIP分泌水平和活性显著下降 肠促胰素效应显著降低 * 已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物 GLP-1受体 激动剂 DPP-IV抑制剂 如：西格列汀 维格列汀 沙格列汀 基于肠促胰素的治疗 人GLP-1类似物 利拉鲁肽 （每日一次注射） 基于Exendin-4 的治疗 艾塞那肽 （每日两次注射） * 肾脏葡萄糖重吸收在肾小管，需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用,即钠-葡萄糖转运子(SGLTAs)和葡萄糖转运子(glutamate transporters ，GLUTs) SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2 SGLT2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收 剂量从2.5-20mg QD HbA1c下降0.5-0.9% 很快开始3期临床 肾小管葡萄糖重吸收抑制剂-达格列净 * 作用于分子水平的药物进展 NOSI、葡萄糖激酶活化剂PSN-GK1 作为一种转移酶,它在糖的代谢与维持血糖平衡中起着重要作用,是糖酵解过程中第一个关键酶。GK的活性异常会导致糖代谢紊乱,临床药理学研究发现糖尿病个体中GK的活性普遍下降,肝脏GK活性降低引起胰岛素受体活性减低,产生胰岛素抵抗,导致血糖升高；GK还具有促进胰岛素分泌、增强胰岛受体活性和减少肝糖的产生、增强肝糖代谢及外周组织对糖的摄取与利用的双重作用 * 蛋白络氨酸磷酸酶-IB抑制剂 在胰岛素信号传导系统的平衡中PTP-IB起着重要作用,可以使胰岛素受体底物等许多信号分子的络氨酸去磷酸化而失活,在胰岛素信号传导通路上起着调控的作用。因此抑制PTP-IB的活性可能使胰岛素信号传导系统畅通,增加胰岛素敏感性 * 口服胰岛素：经肺、口腔黏膜、鼻腔黏膜吸收 以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等胰岛素 口服制剂是目前胰岛素类药物研究的热点 抑制糖异生药物：肉碱脂酰转换酶抑制剂 改善脂肪代谢的药物：β3-肾上腺素