Wnt信号通路对骨调节研究新进展.pdfVIP

国际骨科学杂志 2008年5月 第29卷 第 3期 ! ! !! ， ! ! ： ! ： · 179 · Wnt信号通路对骨调节研究新进展 李宝新 李玉坤 摘要 wnt信号通路作用于骨，主要表现为对骨组织细胞如成骨细胞、软骨细胞及破骨细胞等功能 的调节。研究表明，抑制wnt信号通路转导可使成骨细胞分化进程受阻，从而抑制骨形成；若诱导wnt 家族成员表达则可使成骨细胞特异性基因表达增加，促进骨形成。实验证实，激活wnt信号通路对软骨 细胞再生、关节形成、骨折修复都起着重要作用；wnt信号通路在作用于成骨细胞的基础上可间接调节破 骨细胞功能变化。此外，wnt信号通路与其相关因子对骨也有调节作用。该文就wnt信号通路对骨调 节的研究进展作一综述。 关键词 wm信号通路；骨调节；成骨细胞；软骨细胞；破骨细胞 Wnt信号通路是目前骨骼系统相关疾病发病机制和 蛋白降解和磷酸化，使其在胞质聚集并转移至核内，与转 骨代谢研究的新热点。大量研究表明Wnt分泌蛋白对细 录因子T细胞因子(TCF)／淋巴增强因子(LEF)一1结合， 胞功能如细胞分化、细胞极化及细胞迁移等具有调节作 从而调节一系列基因的表达。而非经典的Wnt／ 信 用。近年来Wnt信号通路对骨骼系统，尤其是成骨细胞 号转导通路可激活磷脂酶C和蛋白激酶C，wnt／PCP信 和软骨细胞等调节作用的研究有了新进展，现就相关报 号转导通路可激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)，使细胞结 道综述如下。 构重组[4]。但无论哪条wnt通路，wnt配体均需与特殊 1 主要成员 的Frizzled受体结合，才能发挥作用 。 Wnt蛋白家族均为分泌型糖蛋白，长度约为350 2 对成骨细胞的作用 380个氨基酸，起始为疏水性信号序列，其后包含多个糖 目前Wnt信号通路在成骨细胞分化过程中的作用 基化位点，且含有24个半胱氨酸残基。现已发现脊椎动 机制尚不完全清楚，Vaes等[6 利用骨形态发生蛋白 物中至少存在20种Wnt蛋白家族成员，其中人类有 16 (BMP)一2干预鼠C2C12细胞和MC31、3细胞，以NIH31 种。由于小鼠In1原癌基因与果蝇Wingless基因同源， 成纤维细胞作为对照，采用微点阵技术分析Wnt信号通 将两者名称合并即产生了其家族第1个成员——wnt-1。 路组分在体外成骨细胞分化中的表达，同时应用原位表 在wnt信号转导通路中，wnt相关受体，尤其是低密度脂 达分析成骨细胞分化后期wnt抑制因子(WlF)一1在鼠尾 蛋白受体相关蛋白(I RP)一5、Frizzled蛋白和 连环蛋白 椎骨的表达，使锂氯化物(LiC1)持续作用于Wnt信号通 等发挥着重要作用。LRP-5是Wnt的共受体，为低密度 路，并通过碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素、转录因子Osterix 脂蛋白(LDL)受体超家族成员，位于成骨细胞膜Frizzled 及钙释放数量来衡量成骨细胞数目；结果表明许多Wnt 受体与Kremen受体之间。Frizzled受体是存在于在细胞 信号通路组分在这 3种细胞中均相对较低表达，只有 表面的Wnt受体，目前至少已发现9种，其蛋白结构特点 Dkk-3、LRP-5、分泌型Frizzled相关蛋白(sFRP)-2和 为含有7个跨膜片段受体和N_末端富含半胱氨酸。而 Wn4在MC31、3一E1细胞中相对高表达，sFRP一3、Wn6 连环蛋白是由CTNNBI基因产生的一种大小为88kD 和wnt-7b在C2C12细胞和NIH3T3细胞中相对高表达； 的产物，位于人3p22～p21．3染色体。LRP-5与Frizzled 经BMP-2诱导刺激，C2C12细胞和MC3T3一E1细胞均能 受体在wnt结合并作用于 连环蛋白，激活骨形成过程。 分化为成骨细胞(表达成骨细胞标志物AI P和骨钙素)， wnt信号通路抑制因子Dkk与LRP-5和Kremen受体结 BMP-2虽然对NIH