氟伐他汀对大鼠肺纤维化干预作用的分析.pdfVIP

目 录 一、论文 中文摘要………………………………………………………1 英文摘要………………………………………………………3 前 言………………………………………………………5 材料与方法……………………………………………………7 结 果………………………………………………………16 讨 论………………………………………………………24 ，j、 结………………………………………………………26 参考文献………………………………………………………27 致谢……………………………………………………………29 综述及参考文献………………………………………………30 独创性声明……………………………………………………36 氟伐他汀对大鼠肺纤维化干预作用的研究 捅 要 肺成纤维细胞胶原分泌增加，导致细胞外基质过度沉积是肺纤维化 Fibrosis (PulmonaryPF)的主要病理形态改变，其分泌的胶原主要是I型和 III型。肺成纤维胶原分泌增加是肺纤维化的关键环节，减少成纤维胶原表达被 认为是治疗肺纤维化的有效方法。细胞因子网路在肺纤维化的发生发展过程中起 着重要而复杂的作用，在各种细胞因子中，转化生长因子一B GrowthFactor—B1，IGF一131)对肺成纤维细胞胶原分泌的影响作用最大。因此 该信号转导途径在肺纤维化中的作用成为近年研究的热点。 他汀类约物可通过干扰核因子一kB(NuclearFactor—kB，NF—kB)的途径而 F-kB是一种细胞内普遍 影响细胞因子、粘附分子、趋化因子和CRP的转录。N 存在的转录因子，可以和细胞因子、粘附分子、趋化冈子等基闶启动子区固定核 苷酸序列结合而启动基因转录：正常情况下，与其抑制物IkB结合，存在于静 F—kB 止期细胞的胞浆中：当细胞受刺激后，IkB快速磷酸化并降解，游离的N 易f谚到胞核，激活靶基因。有研究发现辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀可通过 F-kB与DNA的结 上调IkB来下调、F-kB的水平；洛伐他汀与氟伐他汀可抑制N 合。 NF-kB对TGF-B1基因表达的上调作用已在多个试验研究中得到证实，鉴于 TGF-B 1信号 1在肺纤维化中的重要作用，通过抑SUNF—kB的活性，来抑制TGF-B 传导途径对肺成纤维细胞胶原分泌的上调作用，从而减少肺成纤维细胞的胶原分 泌，可望成为肺纤维化的有效治疗策略。 本研究的目的：探讨氟伐他汀对博莱霉素(BleomycinBLM)诱导的大鼠肺纤 维化模型的肺组织转化生长因子Bl(TGF一131)、III型胶原蛋白的蛋白和基冈表 达的影响及意义。 研究方法：取健康、雄性清洁级SD大鼠72只，随机均匀分为3组，每组24只： 法制备肺纤维化模型，A组气管内注射(1ml／kg)的生理盐水。C组于BLM处理自西1 周及此后每天经灌胃法服用氟伐他汀(20mg／kg)。三个组动物分别F气管灌注后 第7天、14天、28天处死6只。取大鼠的肺组织进行免疫组化测定肺组织中TGF一 13 l、III型胶原 1、III型胶原蛋白的蛋白表达；通过RT—PCR检测肺组织中TGF—B 蛋白mRNA的表达变化。 研究结果：B组与A组同时间点比较，肺组织中TGF一13l、III型胶原蛋白的蛋 天、第14天与A组同时间点比较，肺组织中TGF—D 1、III型胶原蛋白的缮白含景 28天组与B组同时间点相比较，氟伐他汀能显著降低大鼠J：JSTGF-B1、III型胶原 蛋白的蛋白表达，显著降低其mRNA的表达F降，差异有统计学意义(PO．05)。 研究结