叉头转录因子-1 在神经系统疾病的相关研究 - 中华临床医师杂志.pdf

·6538 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年7 月第7 卷第14 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14 ·综述· 叉头转录因子-1 在神经系统疾病的相关研究 王菊花 叶钦勇 叉头（FOX ）转录因子是2000 年命名的一个新的蛋白质家 调节，包括生长因子（如表皮生长因子、胰岛素/胰岛素样生长 族，其中研究最深入的是O亚家族（FoxO ）。FoxO是长寿基因 因子、血小板衍生生长因子等）、营养素、细胞因子和氧化应 DAF-16 （Dauer Formation-16 ）在哺乳动物中最相近的同源基因， 激。许多蛋白激酶参与转录因子FoxO1 的活化或抑制。FoxO1 而DAF-16 最早发现于秀丽隐形线虫[1] 。FoxO蛋白因其特色的 是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路下游的关键分子，其上游 “叉头框”DNA结合结构域而命名。目前已知哺乳动物中FoxO 主要受磷酰肌醇 3 激酶/ 蛋白激酶 B （phosphatidylinositol [7] 家族包括FoxO1 （forkhead in rhabdomyosarcoma ，FKHR ）、 3-kinase/protein kinase B，P13K-PKB/Akt ）的调控 。FoxO1 有 FoxO3a （forkhead in rhabdomyosarcoma like protein 1 ， 几个高度保守的磷酸化位点（Thr-24，Ser-256 和Ser-319 ），如 果这些位点突变，则FoxO1 不能被磷酸化，而滞留于核内导致 FKHRL 1）、FoxO4（acute-lymphocytic-leukemia-1 fused gene from chromosome X，AFX ）和FoxO6[2] 。 靶基因的持续表达[8] 。 以胰岛素为例说明 FoxO1 的磷酸化。当胰岛素存在时， 一、FoxO1 的结构及分布 FoxO1 以PI3K/Akt 依赖的方式磷酸化，接着与14-3-3 蛋白相结 FoxO 定位于不同的染色体上，由不同基因编码。Fox 蛋白 合，封闭了自身的核定位序列，导致其从胞核输出而定位于胞 分为17 个亚家族，其共同特征是具有一个高度保守的DNA 结 质，失去活性，从而抑制靶基因的转录。因此，胰岛素对FoxO1 合域，称为Fox 结合域，在X 射线晶体衍射和核磁共振时会出 靶基因的表达有抑制作用。当胰岛素缺乏时，FoxO1 定位于胞 现一个蝴蝶状征象。该结构域由 110 个氨基酸残基组成，形成 3 个α-螺旋、3 个β-折叠和2 个环状结构，被称为双翼[3] ，可 核，作为反式激活因子与胰岛素反应元件 （insulin response element ，IRE ）结合在一起而增强靶基因启动子的活性[9] 。除 结合到靶基因启动子区的 FoxO 反应元件及羧基末端的反式激 活结构域[4] 。FoxO1 定位于人第13 号染色体（13q14.1），包括 PKB/Akt 外，血清和糖皮质