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早期生长反应因子一1与慢性阻塞性肺疾病发病机制研究 李琳王荣丽 相关性。缺氧的程度不同，缺氧时间不同，EGR-1表 早期生长反应因子一1(EGR一1)是一个重要的反 应蛋白，它存在于各种各样的细胞当中(如成纤维细 达水平不同。严重缺氧(氧浓度6％)时，48小时的 胞、上皮细胞、B细胞等)。它是一个“立即早期反 动态观察显示出一个两阶段的轮廓：缺氧起初的0．5 应”蛋白，是因为它在受到一个广泛范围的刺激，从 生长因子到物理损伤，之后被快速诱导和表达。而 小时后有第二次上升，并且在更长的时间内可保持 同时EGR-1的转录又诱导多种多样的下游目的基一较高水平。而对于偏向中等程度的缺氧(氧浓度 因的表达口]。当然EGR-1作为一蛋白产物的表达 又是由EGR一1基因调控的。慢性阻塞性肺疾病后仍有第二次高峰。对缺氧肺的免疫组化分析发 (COPD)的发病机制涉及较广，一般认为晨多种因素现：在支气管壁和血管壁的平滑肌细胞中EGR一1的 协同作用形成的，包括：吸烟、感染、大气污染，过敏 表达尤其活跃，在巨噬细胞中也较高[3]。 因素等引起气道慢性炎症，以及炎症性损伤和修复， 2．2缺氧诱导EGR一1的机制细胞对缺氧的反应 造成气道和血管壁重塑的改变为基本特征。EGR一1包括一系列为了适应缺氧环境而进行的复杂的合成 与COPD发病机制中多种因素相互关联，综述如下。代谢反应。促红细胞生成素、糖分解关键酶、非胰岛 1 EGR-1基因及EGR-I的结构和功能 素依赖性葡萄糖转录体GLUTl，血管内皮生长因子 EGR—l基因是立即早期基因家族的一员，此家都是细胞为了适应缺氧环境而进行的主要反应。而 族还包括FOS、JUN，和早期生长反应基因2，3，4 (EGR一2，3，4)。EGR系列都具有一个锌指结构，且inducible EGR一2，3，4的锌指结构与EGR-1的锌指结构非常 氧环境细胞自我修复非常关键的介质，但是缺氧所 相似，仅在锌指结构域外有所不同。人类的EGR一1触发的合成反应决不止HIF-1一种。例如，缺氧时 基因位于5号染色体的q31．1“细胞活素”聚集区，它 能编码533个氨基酸残基，构成3个并列重复单元，导组织因子时发现了一条不需HIF一1参与，而由 与“Wilms肿瘤一易感性基因”相应的结构域部分同 EGR一1介导的途径。实验发现，尤其在培养的单核 源。在各种各样的细胞中，促有丝分裂及促分化的 巨噬细胞中，缺氧诱导了组织因子表达增强，同时伴 信号可激活EGR一1基因，一旦被激活，EGR一1就在 目的基因的启动子区域与5-GCG(G／T)GGGCG-3’ 索酶的单核细胞中，构建了一个缺氧反应的区域一 一贯序列联系在一起，在多种细胞中编码一种包含 DNA黏连蛋白的锌指，进行表达[2]。现已报道多种 刺激能诱导其产生，例如：缺氧，吸烟、酸性纤维原生 的研究发现，这些区域都与基础的胸苷激酶促进物 长因子，碱性纤维原生长因子，脉管内皮生长因子 等。反过来，EGR一1转录诱导一个十分广泛范围的氧的基因表达密切相关。这些研究都表明，激活的 目的基因的表达，包括血小板源性生长因子一A 信号传递因子，例如Elk一1，以及血清反应因子，最可 (PDGF—A)，血小板源性生长因子-B(PDGF-B)，组 织因子，转换生长因子一等等。 2 EGR一1与缺氧 2．1 EGR一1对缺氧反应的两阶段形式缺氧大鼠 肺中的EGR一1转录水平显示出与氧浓度和时间的蛋白激酶激酶，和抗原激活蛋白激酶。缺氧对EGR一 1的诱导可总结为：在单核巨噬细胞(MPS)中，缺氧 作者单位：646000沪州医学院第一附属医院呼吸内科 和MEK一的MPS激酶的激活，最后导致信号传递因 万方数据 子Elk一1的激活，Elk-1作为一个触发因素，通过信用，而且参与炎症损伤反应，在COPD炎症的发病机 号转导和血清途径诱导EGR—l，及下游目的基因组 织因子的表达。组织因子又引起纤维蛋白物沉积； 造成对肺血管的损伤[4]。 3 吸烟与EGR一1