【疾病名】阿尔茨海默病【英文名】alzheimer disease 【别名】senile .pdfVIP

【疾病名】阿尔茨海默病 【英文名】Alzheimer disease 【别名】senile dementia；老年性痴呆；Alzheimer型老年性痴呆；dementia of Alzheimer’s disease；SDAT；senile dementia of Alzheimer type；老 年前期痴呆 【ICD 号】G30 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 阿尔茨海默病 (Alzheimer disease，AD)是老年人中 最常见的神经退行性疾病之一。它的临床特点是隐匿起病，逐渐出现记忆力减 退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍。通常病情进行性加重，在2～3年内 丧失独立生活能力，10～20年左右因并发症而死亡。AD的病理特征：脑神经细 胞外出现 β-淀粉样肽(Aβ)聚集形成的神经斑或称老年斑、脑神经细胞内 tau 蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(NFT)、脑皮层神经细胞减少以及累及皮层动 脉和小动脉的血管淀粉样变性。在65岁以上人群中，西方约有 5%的人患此 病，85岁以上老年人患病率高达 47%～50%，为欧美国家老年期痴呆的主要原 因；我国 60岁以上人群 AD的患病率为 3%～5%。近年来对 AD病因学的研究提 出了许多假说，如Aβ 产物过多、tau 蛋白过度磷酸化、过氧化作用、炎症因 素、金属与细胞内钙稳态紊乱、遗传因素等。这些假说的提出，促进了人们对 AD分子发病机制的认识和探索有效的治疗方法。现就AD病因学研究新进展及 其临床应用前景进行综述。 (1)β-淀粉样肽在阿尔茨海默病发病中的作用：目前，Aβ 在AD的发病中 起核心作用已得到人们的共识。Aβ肽聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而 组成 AD的病理特征之一 (老年斑)。Aβ 肽源自转膜蛋白 (β-淀粉样前体蛋白， βAPP)。在生理条件下，多数 βAPP 由 α-分泌酶裂解成可溶性的 APP肽，APP 肽再进一步被 γ-分泌酶裂解产生 P3。极少部分 βAPP 在胞质溶酶体经 β-分 泌酶和 γ-分泌酶作用裂解为 Aβ。一般从 βAPP代谢为 Aβ 肽过程分两步 。首 先，β-分泌酶在 AβN-末端裂解 APP，产生可溶的分泌性的 APP 衍生物和含膜 成分的 C-末端片段 。C-末端片段进一步由 γ-分泌酶裂解为 Aβ。在某些病理 条件下，如APP 基 因突变，βAPP主要经 β-分泌酶和 γ-分泌酶裂解途径，产 生过多的 Aβ，导致 AD发病。近年AD研究的一个重大突破是对 β-分泌酶和 γ-分泌酶的进一步认识。研究发现，β-分泌酶是一种转膜天门冬氨酸蛋白 酶—— β-位点 APP 裂解酶 (BACE1 和 BACE2)，BACE1 和 BACE2 被称为新的转膜 天门冬氨酸蛋白酶家族 。而 γ-分泌酶被新近研究认为属于早老素蛋白 (PS1和 PS2)。早老素蛋白调节的膜内蛋白水解是 Notch 受体裂解、Notch 调节的信号 转导及其他蛋白加工的重要环节，目前尚未明确早老素蛋白是具有独特功能的 膜内蛋白酶还是 γ-分泌酶裂解 APP和Notch 的必要共同作用因子。 根据 Aβ 产生过多导致 AD发病学说，在AD治疗上一个重要的措施是通过 抑制 β-分泌酶和 γ-分泌酶活性而降低 AD患者脑中 Aβ 含量，尤其是抑制 γ-分泌酶的活性，因为 γ-分泌酶是由 βAPP裂解为 Aβ 的关键酶。目前许多 科学家正致力于抑制中枢神经系统 γ-分泌酶或称为早老素蛋白酶活性药物的 研究与开发，并发现抑胃肽 A 可能成为最有前景的 γ-分泌酶抑制剂 。另外， L-685，L-458是新近被发现的一种类似转换天门冬氨酸蛋白酶的化合物，L- 685和 L-458 也具有抑制 γ-分泌酶活性的作用。 鉴于广泛的Aβ 肽在 AD患者脑中聚集形成老年斑这一客观事实，有些科学 家认为 Aβ 肽是 AD发病的原发因素，而AD的其他病理损害，如神经纤维缠结 的形成等是由 Aβ 肽聚集的毒性所介导 。但在临床病理工作中发现，有些患者 脑中存在 Aβ 肽聚集，却未发现老年斑或出现痴呆综合征；反之，有些AD患者 脑中存在神经纤维缠结，却无 Aβ 肽聚集。转基 因动物实验提示，仅有 Aβ 在 脑中沉积可能不足 以引起 AD发病。因此，单用 Aβ 产物过多来解释 AD发病受 到限制。 (2)tau蛋白在 AD发病中的作用：tau 蛋白在脑神经细胞内异常聚集形成 NFT是AD的另一重要病理特征之一。tau 蛋白磷酸化对微管稳定和 AD发病起着