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Rhoファミリー低分子量G蛋白質特異的グアニンヌクレオチ Title ド交換因子PLEKHG2/FLJ00018の新規活性制御機構とその 細胞機能( 内容と審査の要旨(Summary) ) Author(s) 佐藤, 克哉 Report No.(Doctoral 博士(薬科学) 連創博甲第24号 Degree) Issue Date 2014-03-25 Type 博士論文 Version ETD URL ※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。 氏 名 （本 籍 ） 佐 藤 克 哉 （愛 知 県） 学 位 の 種 類 博 士 （薬 科 学） 学 位 授 与 番 号 甲第 24 号 学 位 授 与 日付 平成 ２６ 年 ３ 月 ２５ 日 専 攻 創薬科学専攻 学 位 論 文 題 目 Rho ファミリー低分子量 G 蛋 白質特異的グアニンヌクレオチ ド交換因子 PLEKHG2/FLJ00018 の新規活性制御機構 とその細胞機能 (Cellular functions of novel regulation mechanisms of FLJ00018, a Rho family small G-protein-specific guanine nucleotide exchange factor) 学位論文審査委員 （主査）教 授 赤 尾 幸 博 （副査）教 授 丹 羽 雅 之 （副査）准教授 上 田 浩 （副査）教 授 北 出 幸 夫 論文内容の要旨 グアニンヌクレオチ ド結合蛋白質 (G 蛋白質) の一種である三量体 G 蛋白質は、G α, G β, G γの 3 つ のサブユニットで構成 され、三量体 G 蛋白質共役型受容体 (GPCR) シグナル交換器 として働 くことで細 胞の増殖、分化など様々な細胞応答に関与している。GPCR シグナルは、癌をはじめとする多くの疾患と 関連 し、薬剤のターゲットとして注 目されている。一方、Ras や RhoA 等を含む単量体で働 く低分子量 G 蛋白質も、細胞内シグナル交換器 として働き、細胞増殖や形態変化調節などに関与している。Rho ファ ミリー低分子量 G 蛋白質 (Rho) は、アクチン細胞骨格制御に中心的な役割を果たす と考えられている。 Rho 活性化には、これ らに特異的に働 くグアニンヌクレオチ ド交換因子 (RhoGEF) が関わっている。近 年、三量体 G 蛋白質シグナルによるRho の活性化機構が明らかにされつつあり、これまでにG αや G β γによって直接活性化 されるいくつかのRhoGEF が明らかにされてきた。 G βγにより活性化 されるRhoGEF の一種であるFLJ00018/PLEKHG2 (F018) は、Rho のRac1 とCdc42 を活性化 し、細胞伸展を制御することが明らかにされている。そこで、本研究では、F018 の G βγ以外 による制御機構を同定し、その細胞機能を明らかにすることを試みた。 (1) F018 のリン酸化による制御 F018 とGs 共役型 GPCR であるβ1 ア ドレナリン受容体 ( β1AR) を共発現させたNIH3T3 細胞の解析 により、F018 が、β1AR を介 した上皮増殖因子 (EGF) 受容体 (EGFR) のtransactivation