剖析氨磺必利是一种有效的5-ht7拮抗剂——与其体内抗抑郁作用有关.docVIP

氨磺必利是一种有效的5-HT7拮抗剂——与其体内抗抑郁作用有关 摘要 在欧洲许多国家，临床上氨磺必利被批准用于精神分裂症治疗，而在意大利恶劣心境轻度抑郁障碍。临床氨磺必利能有效治疗重性抑郁障碍。以来，大家认为氨磺必利抗抑郁、抗精神病的核心机制是其能够调节多巴胺功能，选择性拮抗D2/D3受体。 目的研究的目的探索氨磺必利的抗抑郁效应是否受与其它受体相互作用的脱靶效应所调节。 材料与方法 我们完成了如下实验：（1）氨磺必利对大量中枢神经系统分子靶点的药理学分析；（2）寻找5-HT7a受体的高效亲和拮抗剂，继而观察氨磺必利对野生型和5-HT7受体敲除小鼠的抗抑郁疗效。 结果 本研究发现氨磺必利是一种有效的5-HT7a受体竞争性拮抗剂，并与其它的分子靶点没有相互作用，这点也许能够解释该药在体内抗抑郁作用的机制。特别是与野生型同胞不同之处在于：在悬尾实验和强迫游泳实验这两种经典的抑郁症啮齿类动物模型中，氨磺必利对5-HT7受体敲除小鼠无。 结论 氨磺必利抗抑郁作用5-HT7a受体拮抗，非D2/D3受体拮抗。 关键词： 氨磺必利5-HT7；5-HT7受体拮抗剂抗抑郁药物非典型抗精神病药物DAN2163 前言 氨磺必利是一种苯甲酰胺衍生物。作为选择性D2/D3受体拮抗剂，它起初被开发用于治疗精神分裂症（Perrault et al. 1997）。大量的临床试验证明，与其它抗精神病药物相比，氨磺必利治疗精神分裂症显示出疗效相当或更为有效（Racagni et al. 2004）。分析显示，氯氮平、氨磺必利、利培酮、奥氮平比典型抗精神病药物其它非典型抗精神病药疗效更显著（Davis et al. 2003; Leucht et al. 2009）。临床发现，氨磺必利EPS发生率较低，这也是其最类似于一种非典型抗精神病药物的地方（Leucht et al. 2002）。但利培酮及典型抗精神病药物，氨磺必利较强的D2/D3拮抗特，致使血清催乳素水平明显升高（Wetzel et al. 1998）。氨磺必利表现出D2受体高亲和力和5-HT2A低亲和力，这种药理学特性使之类似于典型抗精神病药物，然而在治疗方面，它却更像一种非典型抗精神病药物。研究显示，氨磺必利能够改善精神分裂症患者的注意力、执行功能、工作记忆、总体认知指数以及陈述性记忆（Deeks and Keating 2008; Mortimer et al. 2007）。损害识别记忆（Gibbs et al. 2008; Mortimer et al. 2007）。 有趣的是，在治疗精神分裂症和其它精神障碍的过程中，氨磺必利表现出抗抑郁效应（Kim et al. 2007; Montgomery 2002）。在意大利，氨磺必利获准用于治疗恶劣心境，被认为是一种高效抗抑郁剂（Montgomery 2002）。事实上，Lecrubier等使用，（Lecrubier et al. 1997）D2/D3受体。事实上，多巴胺系统在抗抑郁效应中似乎在扮演一定的角色。许多不同种类的抗抑郁药物，包括氟西汀、氟伏沙明和去甲丙咪嗪，均能够增加大鼠前额叶皮质细胞外的多巴胺含量（Tanda et al. 1994; Jordan et al. 1994; Bymaster et al. 2002）。另一方面，舒必利——另一种苯甲酰胺衍生物，也能选择性拮抗D2/D3受体，当将其注入强迫游泳实验的大鼠双侧伏核，而非尾状壳核时，会显著降低去甲丙咪嗪的抗抑郁效应（Cervo and Samanin 1987）。尽管舒必利在人体上表现出抗抑郁作用，但与阿米替林相比却弱很多（Drago et al. 2000）。总之，除了氨磺必利，其它苯甲酰胺类药物与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）以及三环类抗抑郁药相比，未被确认具有抗抑郁效应。 尽管有较为确切的证据表明，某些抗抑郁药物能够调节多巴胺系统，但除了上述一些现象学数据，并无直接证据显示选择性多巴胺受体拮抗剂（如氟哌啶醇）在单一治疗时具有抗抑郁效应，而且在该种情况下，其它靶点并未受到影响。另外，阿立哌唑被批准用于抑郁症的联合治疗，但它对抗抑郁剂起效过程中所涉及到的许多生物胺受体和转运蛋白均无靶标作用（Shapiro e al. 2003）。部分研究显示，抗抑郁药物联合奥氮平能够有效治疗难治性抑郁或双相抑郁障碍（Deeks and Keating 2008）。另外，喹硫平通过其主要代谢产物N-脱烃喹硫平（去甲喹硫平）D2/D3受体的拮抗。通过筛选氨磺必利在中枢神经系统中的大量靶点，旨在分析和识别其抗抑郁作用的机制。 材料和方法放射性配体结合分析 放射性配体购于Perkin-Elmer 及GE医疗保健中心。使用转染或稳定表达的细胞膜进行竞争性结合分析，其详细制备过程如既往研究所描述