复旦报道增强子“刹车” Fudan University Reported Enhancer Had.PDF

复旦报道增强子“刹车” Fudan University Reported Enhancer Had Suppression 复旦大学生物医学研究院蓝斐教授实验室和施扬教授-石雨江教授实验室合作在4 月7 日的 Cell 上发表文章。该文章揭示了一个检验活化的增强子的监督系统。其对增强子组蛋白甲基 化的活化调节将防止过度激活的转录。他们团队的此项创新性发现，就好比在组蛋白上为基 因活性找到了一个调控“开关”；表明了增强子也是带“刹车”的；揭示了在癌细胞中，染 色质中的增强子失控会过度强化附近癌基因的活性，导致细胞异常甚至癌变。 此次研究的对象——发生在组蛋白H3 第4 位赖氨酸（H3K4）上的甲基化，是用来标记该区 段 DNA 活性的。该赖氨酸可出现多种甲基化状态，一般认为其高甲基化态（H3K4me3）出 现在基因的起始区，而低甲基化态（H3K4me1 ）则标记着增强子区。 复旦大学的这项研究意外的发现，H3K4me3 也能发生在增强子区，标记着增强子的过度活 化状态，并增强附近的癌基因活性和细胞转移能力，易造成癌变。该研究报告了一个含有潜 在的染色体识别蛋白的生化复合物——活化的C-kinase 7 的受体（RACK7）和4-三甲基赖氨 酸组蛋白（H3K4me3）化的特异性去甲基化酶KDM5C 占据很多活化的增强子，几乎包括所 有的超级增强子。RACK7 的蛋白质可以吸引名为KDM5C 的组蛋白去甲基化酶，将原本的高 甲基化状态转化成低甲基化状态，使周围的基因表达保持在正常范围，从而阻止细胞癌变。 乳腺癌细胞系中遗传切除RACK7 或 KDM5C 会造成增强子的过度活化，特征是H3K4me3 的 增加和H3K4me1 的减少，以及RACK7 结合的增强子附近的eRNA 转录的增加。另外丢失RACK7 会造成原癌基因 S100A 的去抑制和各种癌症相关的表型：比如在体外的独立增殖、迁移和 侵犯能力，同时在小鼠异种移植模型中肿瘤增长。KDM5C 丢失会造成类似的细胞迁移和侵 犯的增加。这支持了RACK7 和KDM5C 共同调节与肿瘤发生有关的细胞过程。 研究显示RACK7/KDM5C 在活化增强子中调节组氨酸H3K4me1 和 H3K4me3 之间的动态变化， 代表了增强子活性调节的附加层面。他们建议RACK7/KDM5C 的功能相当于增强子的“刹车” 来确保适当的增强子活性。这个过程的失调可能有助于肿瘤的发生。它具有潜在的医疗价值： 很多癌症病例中存在RACK7 和KDM5C 突变现象，无法对增强子活性进行限制，使得本应保 持低活性的基因异常活化。如今这一机制被揭示，不仅对癌症发生提供了一种新的理论解释， 更可为癌症的个性化治疗提供新的药物靶点和治疗思路。 Suppression of Enhancer Overactivation by a RACK7-Histone Demethylase Complex RACK7 组蛋白去甲基化酶复合物抑制增强子的过度活跃 复旦大学 蓝斐 施扬 2016 年4 月7 日 DOI: /10.1016/j.cell.2016.02.064 Regulation of enhancer activity is important for controlling gene expression programs. Here, we report that a biochemical complex containing a potential chromatin reader, RACK7, and the histone lysine 4 tri-methyl (H3K4me3)-specific demethylase KDM5C occupies many active enhancers, including almost all super-enhancers. Loss of RACK7 or KDM5C r