受体理论和药物效应动力学.pptVIP

第三章 受体理论与药物效应动力学 ; 第一节 药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式 （－）药物作用的性质;名词解释;（二）药物作用的方式;二、药物作用的选择性和两重性 ;3. 临床用药应尽可能用选择性高的药物，但在有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低的药物，反而显得有利。;（二）药物作用的两重性;;2. 不良反应（untoward reaction or adverse reaction）： ;;;（5）后遗效应(residual effect)： 指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存生物效应，称后遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。;（6）致畸作用(teratogenesis)： 有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。如沙利度胺（thalidomide, 反应停）。 致畸胎与致癌（carcinogenesis）、致突变（mutagenesis）合称三致反应，均属于慢性毒性范畴。;7.停药反应;第二节 受体理论; 二、受体的特性 受体：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合物质称为配体（ligand），也称第一信使。;受体与配体（ligand）结合的位点，称为受点（receptor site）。 主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。其某个部分的立体构象具有高度选择性，能准确地识别并特异地结合某些立体特异性配体。这种特定结合部位即称为受点（receptor site）。;目前认为一个真正的受体，具有下列特征： 1．特异性 (specificity） 一种特定受体只与它的特定配体结合，产生特定的生理效应， 而不被其他生理信号干扰 2.高亲和力（high affinity） 受体对其配体的高亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数Kd值一般在 nmol/L水平。 3.饱和性 （saturality ） 每一细胞或每一定量组织内，受体的数量是有限的。当配体达到某一浓度时，最大结合值不再随配体浓度增加而加大 ;4．可逆性(reversibility) 配体与受体的结合是可逆的。从配体一受体结合物中解离出的配体仍为原来形式，且配体与受体的结合可被其他特异性配体置换。 5. 立体选择性（stereo selectivity） 受体与配体的结合，对双方均有严格的构象要求。同一化合物的不同光学异构体与受体的亲和力相差很大 6．区域分布性（regional distribution） 不同组织或同一组织的不同区域。受体密度不同 ;7. 亚细胞或分子特征（subcellula or molecular charcterization） 同类受体不同亚型的分子量，亚细胞或分子各有特性 8．配体结合试验资料与药理活性的相关性（ binding data vs pharmacologic activity relationship） 受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关 9．生物体存在内源性配体(endogenous ligand) 如内源性递质、激素、自身活性物质或化学结构特异性物质 ;三、受体类型和受体调节; 受体的类型;（二）受体调节;1．向下调节和向上调节;2. 同种调节和异种调节;（2）异种调节：;受体激动与细胞内信号转导;第三节 药物作用的非受体机制;第四节 药物的构效关系与量效关系;1.化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。 2. 药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无抗菌作用。 3.侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等）;二?? 药物的量效关系;（一）激动剂与拮抗剂 1.激动剂 激动剂（agonist）也成完全激动剂（full agonist），有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应Emax。 ;2. 部分激动剂 部分激动剂（partial agonist）具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗