脆性X智力低下1基因与女性卵巢功能关系的研究进展 - 中华医学会.DOC

脆性X智力低下1基因与女性卵巢功能关系的研究进展 马瑞红 夏天 贺海莲 刘丽静 脆性X智力低下1基因（fragile X mental retardation 1, FMR1）最初受到重视缘于其可导致一种常见的遗传性疾病——脆性X综合征（fragile X syndrome , FXS），但是近年来其与卵巢功能的相关性也引起了很多生殖专家的关注，笔者就本方面的进展做一报道，希望对临床工作者有所帮助。 1．FMR1基因与卵巢功能的相关性研究 FMR1基因位于X染色体上Xq27.3区域，全长大约40个碱基[1]，在其5’端非编码区有一个不稳定的胞嘧啶/鸟嘌呤/鸟嘌呤（CGG）三核苷酸的重复序列，在世代遗传的过程中可能会发生异常的扩增，当扩增次数200时会导致FXS[2]。CGG重复序列在人群中具有多态性，包括正常范围、中间范围（又称灰色区域）、前突变及全突变4种形式[3]。对于女性而言，除FXS外，FMR1基因还容易导致卵巢功能受损，即脆性X相关的原发性卵巢功能不足（fragile X associated primary ovarian insufficiency， FXPOI）[2]，包括卵巢早衰（premature ovarian failure ,POF）及卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve, DOR），卵巢过早衰老（premature ovarian aging, POA）等[4,5]。 研究发现FMR1基因与人类生殖细胞的增殖有关[6]，胎儿的卵巢及成年女性卵泡的颗粒细胞上都有FMR1基因的表达[7,8]。Hoffman等[9]在动物研究中观察到FMR1前突变小鼠卵巢的发展及始基卵泡池的建立是正常的，但是各级卵泡损失加速，很多卵泡核内可见脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）的表达异常增高及高度的泛素化，与正常小鼠卵巢相比，前突变小鼠卵巢中卵泡较小，颗粒细胞较少，表现出明显的卵巢过早衰老的证据。 Lu等[10]在小鼠模型中发现FMR1前突变的RNA使得生长中卵泡的数量减少，卵泡凋亡增加，导致雌性生殖能力受损，同时血清中的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、17β雌二醇浓度也发生改变。Ferder等[11]发现大鼠卵泡生长过程中，在mRNA水平及蛋白水平都存在FMR1基因表达的调节。有研究明确提出前突变携带者的AMH水平要低于非携带女性[12]。DOR患者中前突变及中等程度的等位基因的流行率高于赠卵者及其他原因所引起的不孕者[4,5]。Gleicher等发现，随着FMR1基因上的CGG重复次数（CGGn）增多（30CGGn55），POA发生的风险及严重程度随之增加[13]。≤38岁的患者，CGGn35次的AMH值、获得的卵细胞数量明显高于CGGn≥35次的患者[14]。35-55次之间的CGGn与38岁以下较年轻女性的AMH值存在负相关性，携带CGGn55次的女性，POA及不孕的发生与CGG重复次数增加有关[15]。FMR1基因或许存在调控卵巢储备功能及卵泡募集的功能，且这种功能在较年轻女性中比较明显，38岁以上女性中，由于年龄所导致的DOR普遍存在，使得FMR1基因的作用不再显著[16]。 2.FMR1基因与POF POF指的是女性在40岁前出现闭经（原发性或继发性闭经）并伴随着雌激素水平降低和卵泡刺激素（FSH）水平升高。大多数POF患者的病因并不明确，可能导致POF发生的因素包括染色体异常及基因突变、自身免疫系统异常、感染、环境因素等[17]，其中遗传因素为主要原因。FMR1基因是最常见的导致POF发生的X染色体单基因，POF患者中大约4%-6%是由FMR1前突变导致的[18]。 很多研究报道了前突变范围内CGG重复次数会导致女性POF发生的风险增加，两者之间存在非线性关系[19,20]。携带前突变中等范围重复序列（80-100次）的女性发生POF的风险最高，较非携带者提前5-7年进入更年期，而在CGG重复次数极高（100次）的女性中，这种风险似乎趋于平稳或下降[19,21]。也有研究证实正常范围的高限、中间范围的CGG重复序列也与POF发生相关[22,23]，但是这种情况存在争议，有研究报道了中间范围的CGG重复序列与POF之间没有相关性[24]。目前尚未发现全突变导致POF的病例报道[18]。 携带FMR1前突变基因的女性中，大约有20%-25%的女性会发生POF[25]，散发性的POF病例中约0.8%-7.5%的女性为前突变携带者，而有POF家族史的患者中此比例高达13%[17]。但是似乎亚洲POF女性中FMR1前突变的流行率相对较低，日本POF女性中FMR1前突变流行率为1.56%[26]，中