蛋白磷酸酶2a调控细胞周期发挥抗肿瘤作用的研究进展 - 癌变·畸变·突变.pdf

2016 年 3 月 第 28 卷 第 2 期 综 述 蛋白磷酸酶2A调控细胞周期发挥 抗肿瘤作用的研究进展 庄群瑛，林育纯，林忠宁* ( 厦门大学公共卫生学院，分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室，福建 ●厦门 ●361102 ) 【摘要 】蛋白磷酸酶2A(PP2A)是真核细胞内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶家族的主要成员，参与细胞周期、增殖分化及凋 亡等过程 中信号通路 的去磷酸化调控 。研究表 明 ，PP2A不 同亚基表达调控与人群肿瘤风险存在关联性 ；PP2A与细胞周期相关激 酶相互作用 ，二者调控平衡 的研究有助于致癌机制 的探讨和靶 向PP2A抗肿瘤作用 的探索 。本文对PP2A调控细胞周期 的研究进行 综述 ，着重 阐述PP2A-B亚基经 由细胞周期 因子依赖性激酶 1(CDK1)调控细胞周期发挥抑癌作用 的机制 ，为肿瘤 的化学预防和靶 向 干预提供理论依据。 【关键词 】蛋白磷酸酶2A；抗癌作用；细胞周期；细胞周期因子依赖性激酶1 中图分类号：R730.231 文献标志码： A 文章编号： 1004-616X(2016)02-0155-04 doi: 10.3969/j.issn.1004-616x.2016.02.016 肿瘤是 由一群具有高度增殖能力 的细胞聚集而成 ，肿瘤细 能 的发挥有赖于各亚基 的正常转 录和表达[8] 。其 中 ，二聚体形 胞不依赖有丝分裂原 ，而耐受抗有丝分裂原 ，其通过促进细胞 式(PP2A )被认 为是核心酶 ，包括支架A亚基 和催化C亚基 ；三 D 有丝分裂信号驱动生长和分裂来实现肿瘤细胞 的增殖 。靶 向肿 聚体形式(PP2A )是活跃的全酶复合物，由A、C亚基和不同的调 T 瘤细胞有丝分裂退 出从而诱导细胞周期阻滞是 目前多种肿瘤化 控B亚基组成 。PP2A-B亚基呈结构多样性 ，被分为4个不 同的 疗药物抗肿瘤作用 的机制之一 ，细胞周期 的相关调控分子被认 家 族 ：B(B55/PR55)、 B´(B56/PR61)、 B´´(PR48/PR72/PR130)和 为是抗肿瘤治疗 的有效靶点 。对细胞周期 的研究发现 ，有丝分 B´´´(PR93/PR110)，这些家族成员在不同发育阶段表达情况不同 裂 的成 功完成需要 多种蛋 白磷 酸酶[1] 。其 中 ，蛋 白磷 酸酶2A 并具有组织特异性[9] 。不 同的B亚基成员决定 了PP2A全酶对不 (protein phosphatase 2A，PP2A)能通过去磷酸化有丝分裂过程 中 同底物 的选择性 、靶 向特异性及其细胞 内定位和活性 ，从而发 相关激酶发挥活性功能。近年来，PP2A不同亚基表达调控与人 挥广泛 的生物学功能 ，被认为可能是具有时空特异性 的靶 向调 群肿瘤易感性 的关 系[2] ，以及通过与细胞周期相关激酶相互调 节因子[10] 。 控发挥抗肿瘤作用[3] 的研究得到广泛关注 。本文对PP2A调控细 PP2A各亚基由不同基因编码，其转录和表达的变异可导致 胞周期 的研究进行综述 ，重点 阐述PP2A-B亚基与细胞周期 因 PP2A全酶组成和结构 的异常而引起功能学改变和病理损伤[8] 。 子依赖性激酶 1(cyclin-dependent kinase 1，CDK1)相互作用调控 国外研究发现，PP2A不同亚基基因编码区存在遗传变异和单核 细胞周期的机制，由此提示PP2A通过调控细胞周期发挥抗肿瘤 苷 酸多态性 (single nucleotide polymorphisms，SNPs)或单体 型 ， 作用，旨在为肿瘤的靶