以次黄嘌呤核苷酸脱氢酶为靶点的药物研发 - 中国医药生物技术.pdfVIP

130 中国医药生物技术 2012 年 4 月第 7 卷第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2012, Vol. 7, No. 2 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.02.009 ·综述· 以次黄嘌呤核苷酸脱氢酶为靶点的 药物研发 张大军，仲兆金，李卓荣 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine 5′-monophosphate 以 IMPDH 为靶点的药物研究比较广泛，研究结果显 dehydrogenase ，IMPDH ）是嘌呤生物合成的关键酶，它将 示，IMPDH 抑制剂在免疫抑制、抗肿瘤、抗病毒及抗菌等 次黄嘌呤核苷酸（IMP ）氧化为黄嘌呤核苷酸（XMP ），XMP 方面均有良好的应用前景，相关药物的研发取得了重要进 在 GMP 合成酶的催化下生成 GMP （图 1 ）。该合成途径 展，有些药物已经在临床治疗中发挥着重要作用。本文就近 被称作是鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，IMPDH 的催化反 年来以 IMPDH 为靶点的药物的作用机制及研发进展做一 应在该合成途径中起到限速作用。鸟嘌呤核苷酸对于 DNA 综述。 和 RNA 的合成是重要的酶底物，在细胞的生长分化、凋亡 及在细胞信号传导中具有重要作用[1] 。IMPDH 的催化反应 1 免疫抑制 与细胞增殖有密切关系，抑制 IMPDH 将导致鸟嘌呤核苷 不像人体其他细胞可以通过嘌呤补救合成途径弥补缺 酸缺乏，DNA 合成受阻，使细胞静止于 G1 期。 乏的鸟嘌呤核苷酸，淋巴细胞的增殖需要大量的鸟嘌呤核苷 IMPDH 在生物体中广泛表达，存在于人和其他哺乳动 酸，但其不能够通过旁路途径合成，几乎完全依赖于鸟嘌呤 物的各个器官中，也存在于微生物体内。研究表明，在培养 核苷酸的从头合成途径，淋巴细胞的活化同时伴随着 细胞的细胞质和细胞核中都能找到 IMPDH 。人类细胞中含 IMPDH 表达的增加。因此，抑制 IMPDH 活性能够显著限 有两种 IMPDH ，即两个相近的同工酶 IMPDH1 和 制淋巴细胞的增殖，从而达到免疫抑制的目的。具有免疫抑 IMPDH2 ，每个同工酶都是由 514 个氨基酸残基组成，具 制活性的 IMPDH 抑制剂的结构如图 2 所示。 有 84% 的氨基酸序列同源性。IMPDH1 和 IMPDH2 两种 咪唑立宾（图 2-1 ）是一种具有咪唑核苷类结构的天然 基因有很大不同，IMPDH1 活性是构成性表达，其表达通 产物，为 IMPDH 竞争性抑制剂，在临床上用于防止器官 常在相对 IMPDH2 较低的水平中，而且不受细胞增殖、分 移植产生的排斥反应。咪唑立宾结合到 IMP 底物结合位点 化等影响。IMPDH2 显示诱导性表达，是增殖细胞中的高 发挥作用，干扰细胞因子受体的表达，拮抗细胞因子对淋巴 度正调节，在增殖细胞和肿瘤细胞中的表达水平不断增强。 细胞的激活作用。在兔及羊红细胞进行免疫的实验中，能抑 对于病毒的侵袭，细胞内 IMPDH2 的表达水平会提高。 制由于初次应答及二次应答而生成抗体的过程。在用狗及人 IMPDH2 基因在生物体内发挥不可缺少的调节作用，将小 外周血淋巴细胞进行的体外实验中能抑制各种致有丝分裂 鼠的 IMPDH1 基因敲除，其能够存活，但若将小鼠的 因子引起的胚细胞样转变反应。在豚鼠巨噬细胞的游走抑制 [2] IMPDH2 基因敲除，则小鼠死亡 。 试验中，能减弱腹腔内渗出细胞的游走，使鸟苷酸合成减少， 图 1 IMPDH 催化鸟嘌呤核苷酸的合成 基金项目：“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09