二章中枢神经系统药物.pptVIP

中枢神经系统;中枢神经系统药物分类;第一节 镇静催眠药;催眠镇静药与剂量的关系;结构分类;1. 巴比妥类镇静催眠药;根据药物在体内作用时间分类;巴比妥类药物的构效关系;5位上的两个取代基可以是烷基、烯基、炔基及卤烃等，也可为环烯基或芳基，但取代基的碳原子总数为4-8之间脂水分配系数合适，具有催眠作用，大于8时作用较强可导致化合物具有抗惊厥作用或无效。5位上有芳基取代时（如苯巴比妥），还有抗癫痫作用。 ;5位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，维持作用时间较长。;酰亚胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为抗惊厥作用。;羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。;巴比妥类药物的理化通性;巴比妥类药物的使用限制;典型药物:异戊巴比妥;其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀; 水解性 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解而失去活性 影响水解因素：温度 水解加快 pH值 水解加快; 鉴别反应 药物质量分析 1）与过量的硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐沉淀 ; 2） 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物 ;代谢过程 （药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效） 主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除 代谢方式: 5位取代基的氧化/环的水解 ;用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。;2. 苯并二氮杂卓类药物;本类药物均为苯并二氮杂卓的衍生物，其结构通式如下：;经构效关系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型药物;奥沙西泮;;在1, 2位上并合三氮唑环，可防止1,2位水解开环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强;在1, 2位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强; 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物;;苯并二氮杂卓类药物构效关系;B环（七元亚胺内酰氨环） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等给电子基团，使活性增强。 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降;＊ 3位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西泮） ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位并合杂环可提高活性;C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低;理化通性;代表药物;本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者含有游离的芳伯氨基，经重氮化后与β-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。此反应用于鉴别。;合成;代谢 N1去甲基，C3羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥沙西泮。 口服后，在酸性胃液中4，5位水解开环；进入碱性肠道内又闭环成原药，所以4，5位的开环不影响口服生物利用度。;3、唑吡坦及其类似物;代表药物：酒石酸唑吡坦;癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的慢性、反复性和突发性大脑功能性失调综合征。;大发作(全身-阵挛性发作) 小发作(失神发作) 精神运动性发作 局部性发作 癫痫持续状态;理想的抗癫痫药 对各种类型的癫痫发作都高度有效。 用药后起效快，持效长，不复发。 在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。 不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。 ;一、环内酰脲结构的抗癫痫药物;苯妥因（钠）大伦丁钠：5,5-二苯基乙内酰脲钠;鉴别方法： 苯妥英钠水溶液与硝酸银或二氯化汞试液反应均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中（依此与巴比妥类药物相区别）。 苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液显蓝色。 ;噁唑烷酮类;丁二酰亚胺类;;代谢特点;卤加比;精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要有精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症等。;药物特点;吩噻嗪类药物是一类重要的三环类抗精神病药，最早用于临床的是异丙嗪，用于抗过敏和镇静。是第一代抗精神病药。;构效关系：吩噻嗪类药物的基本结构是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身无抗精神病作用，主要由两个侧链发挥作用。 ;① 吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活