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　　P2受体在疼痛中作用的研究进展 毕业 P2受体在疼痛中作用的研究进展 刘国凯 杨拔贤 北京大学人民医院麻醉科 神经病理性疼痛(Neuropathic Pain)是与多种周围神经障碍相关联的1组 共同表现的症状,包括与糖尿病,甲状腺功能低下,尿毒症,营养缺乏和化疗药 物相关的神经障碍;也包括:格-巴2氏综合征(GBS),带状疱疹后神经痛(PHN), 进行性神经病性肌萎缩(CMT)病,复合性局部疼痛综合征Ⅰ型(CRPS-Ⅰ)和 缺血性神经病变等.国际疼痛研究会(IASP,1994)将这种由于外周或中枢神经 系统的直接损伤功能紊乱引起的疼痛称为神经病理性疼痛.神经病理性疼痛是 目前神经生物学领域的1个具有挑战性研究课题,目前发病机制不清,尚缺乏有 效的治疗措施. 我国是人口大国,糖尿病的发病率逐年增加,其中糖尿病病人中10%的病人 患有神经病理性疼痛,再加上带状疱疹后神经痛,缺血性神经病变和顽固性神经 病理性癌痛等,病人人数逐年增加,病人生活质量受到损害,严重影响人民健康. 对神经病理性疼痛的治疗,目前尚缺乏有效的治疗措施.阿片类药物效果欠佳, 而且长期应用恶心,呕吐,呼吸抑制和便秘等副作用较大;抗癫痫和抗抑郁药物 也有其副作用,并且患者个体差异较大.因此,研究神经病理性疼痛的发病机制, 发现和寻找关键分子和受体显得非常重要,这些分子和受体也是进1步治疗的靶 点.本研究首次对神经病理性疼痛大鼠脊髓背角的P2Y6受体从基因,蛋白水平 进行研究,并对P2Y6受体进行细胞学定位,最后采用拮抗剂和激动剂进行干预, 并对干预效果进行评估,探索治疗的效果和副作用,为进1步的人体治疗提供借 鉴. 嘌呤与嘧啶受体(受体)分为P1和P2受体两大类,P1受体又称为腺苷受体, 内容来自.nseac. P2受体是ATP,UTP及其类似物激活的受体,其亚型分为P2X(离子通道型受体) 和P2Y(G-蛋白偶联型受体),P2受体通过与其内源性配体核苷酸结合,参与机体 组织器官多种功能的调节,在疼痛病理状态(如神经病理性痛,急性疼痛,炎性 痛及内脏痛等),P2受体发挥着重要的介导作用.P2X3受体在感觉神经元中高度 表达,通过P2X3受体基因敲除方法,P2X3受体反义寡核苷酸技术和1种新的选 择性P2X3受体拮抗剂A-317491的应用,表明P2X3受体在痛觉中发挥重要作用. 中华麻醉在线 .csaol. 2007年9月 P2Y受体的某些亚型在感觉神经元中高度表达及其介导的作用,也表明P2Y受体 与痛觉有关,P2Y1和P2Y2受体能够引起类似于伤害性反应的细胞兴奋性,P2Y6 受体可能是抗损伤,P2受体各亚型的激动剂和拮抗剂有可能为痛觉等病理状态 发现新的治疗药物. 脊髓背角存在P2X3 , P2X2, P2X4, P2X6受体;P2X3受体大部分位于DRG 和背角II层.有研究显示P2X受体参与神经病理性痛的产生和维持;外周神经 损伤可以调控P2X受体的表达,其变化程度取决于损伤的类型.有研究显示坐 骨神经切断后DRG的P2X3受体水平下调50%,坐骨神经结扎后DRG的P2X3 免疫阳性神经元减少,结扎侧脊髓背角P2X3免疫阳性神经元增多.在神经病理 疼痛时,交感轴突可发新芽与DRG神经元接触.交感末梢释放的ATP可激活 DRG胞体P2X3受体,参与神经病理性痛的产生.有研究显示外周神经损伤后脊 髓小胶质细胞P2X4表达水平上调,预示外周神经损伤后P2X4活化对异常痛敏的 产生是必要的;有研究显示P2X3特异性拮抗剂A-317491,对CCI,脊神经结扎 等模型具有良好的镇痛作用,鞘内给予P2X3RNA干扰治疗,阻断P2X3,结果 显示明显减轻疼痛,并且DRG和脊髓背角的P2X3 mRNA和蛋白明显降低. 而P2Y受体是G-蛋白偶联受体,分为4个亚型, P2Y2,P2Y4, P2Y6 和 P2Y14. （ fRNA,用原位杂交技术也显示大鼠DRG神经元中含有77%P2Y2 的mRNA.P2Y2,4,6受体在DRG神经元中均有表达.ATP,UDP,UTP,UDP 是P2Y受体激动剂,其中P2Y1受体对腺核苷酸敏感,ADP,ATP是其激动剂; P2Y2,P2Y4受体对3磷酸盐亲和力强,UTP,ATP是其激动剂;而UDP是P2Y6 受体的选择性激动剂.P2Y1,2,4,6受体通过与G蛋白偶联激活磷脂酶C(PLC) 使磷脂酰肌醇(PIP2)分解成为3磷酸肌醇(IP3)和2酰甘油(DG),并使胞 浆内质网Ca2+释放,从而导致蛋白激酶C(PKC)激活.尽管P2Y受体在感觉神 经元的分布以及功能并不很清楚,但根据它们在感觉神经元的表达及其介导的反 应来推测,P2Y受体的某些亚型可能成为疼痛治疗中的作用靶点. 现在认为P2Y1和P2Y2受体能够引起类似于