帕金森氏病治疗药物临床试验中一些特殊问题.docVIP

帕金森氏病治疗药物临床试验中的一些特殊问题 ????????????????????????????????????????????????――EMEA帕金森氏病治疗药物临床研究指导原则简介? ????摘要：本指导原则于1998年6月发布，主要就临床试验需要遵循的一般原则之外，帕金森氏病治疗药物临床试验的一些特殊点进行了讨论，强调应根据药物的作用特点和目标适应症的不同，对试验的入选人群、试验设计策略、有效性评价指标以及安全性评价的主要关注点进行调整。? ????关键词：帕金森氏病??临床试验? ????1.?临床研究的设计? ????帕金森氏病的临床研究受以下因素的困扰：疾病的长病程和疾病的缓慢进展过程，疾病的变异性，症状和体征的种族差异，药物和其它合并治疗的时间所导致的一天中症状严重程度的循环变化，以及错误诊断、共患病和合并治疗等。? ????帕金森氏病临床试验的设计决定于研究的目的，新药物是否作为左旋多巴的联合治疗，以及纳入的病人是早期病人还是进展期病人。? ????要区别以下研究目标：? ???(1)在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。? ???(2)缓解已经用左旋多巴治疗的病人的症状，这又可以分为以下亚组情况：? ???????????用左旋多巴不能有效控制运动症状的病人。? ???????????用左旋多巴治疗的病人出现剂量依赖的运动波动。? ???????????用左旋多巴治疗的病人出现非剂量依赖的运动波动。? ????(3)以减缓疾病进展为目标的治疗,分为以下两种情况：? ??????????????治疗目标为延缓非剂量相关的运动波动。? ?????????????神经保护治疗。? ????1.1在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。? ????通过治疗延长生命、减缓帕金森氏病的进展、以及减缓发生耐受性的可能性，以此为治疗目标的临床研究，在早期病人仅进行3个月时间的研究太短了。推荐进行至少6个月（不包括剂量滴定期）的双盲、安慰剂对照临床试验，以建立有效性，同时，安全性也得以保证。? ????主要的有效性指标应该是核心症状的改善，例如运动症状。随机、双盲、安慰剂对照的二支或三支临床试验优于没有安慰剂的二支的比较研究。一般而言，运动症状是高度变异的和波动的，帕金森氏病的运动症状也不例外。症状轻微的早期病人尤其是这样。在早期帕金森氏病的临床试验中，使用安慰剂组可以区分真正的治疗效果和症状波动。在疾病早期症状轻、疾病进展缓慢，使用安慰剂不成为伦理问题。? ????在早期帕金森氏病，为了证明试验药物和已知标准治疗之间有相似的或者更好的利益/风险比，应进行阳性药物对照临床试验。? ????1.2缓解已使用左旋多巴治疗的帕金森氏病人的症状? ????在进展期帕金森病人中进行的临床试验试验药物，应该与左旋多巴联合应用。这些病人尽管在使用左旋多巴治疗，仍可能运动症状控制不好，或者存在剂量依赖或非剂量依赖的运动波动。? ????1.2.1使用左旋多巴不能有效控制运动症状的病人? ????使用左旋多巴无波动症状的病人，在加用试验药物或者安慰剂之前，已有的左旋多巴治疗应该进行最优化，以便区分受试药物真正的疗效和亚最佳剂量左旋多巴的疗效。如果预期左旋多巴的剂量调整会比较频繁，可以对最佳剂量进行限定，例如，加用受试药物前80％的最佳剂量已经确定。加用受试药物后，左旋多巴剂量应保持稳定。? ????终点应该是核心症状的改善，例如运动症状和日常日活活动。见第4点有效性评价的方法。? ????1.2.2使用左旋多巴治疗的病人出现剂量依赖运动波动? ????这种情况下治疗的目的是对抗那些随意的运动症状的发生，或者是减少“关”时相发生的次数、时间和/或密度。为了注册，需要证实药物的真正疗效。因此，必需使用安慰剂对照组（即左旋多巴＋安慰剂）。? ????还需进行阳性对照试验，至少要证实在缓解进展期的帕金森氏病症状方面，受试药物与已知标准治疗药物有相似的利益/风险比。? ????考虑到既需要安慰剂对照组，也需要阳性药物对照组，故推荐进行三支的临床试验，包括受试药物组、标准治疗组和安慰剂组，所有组都以左旋多巴为基础治疗。? ????缓解帕金森氏病症状的对照临床试验应该至少3个月，不包括滴定期在内。? ????因为在进展期帕金森氏病缓解症状的目标是治疗运动波动，主要有效性指标应该是“关”时相数目、时间和/或密度的减少。还需确定伴有异动症的“开”时相和不伴有异动症的“开”时相增长的幅度。? ????左旋多巴剂量的减少作为主要有效性指标不合适，但是应该记录用量，以便从试验设计的角度有足够证据证实治疗效果不是由左旋多巴的剂量减少带来的。对有效者设定一个次要指标，以说明病人在开/关时相的时