李志裕《药物化学》6 镇静催眠药尤版.pptVIP

中枢神经系统药物 （Agents for Central Nervers Systerm） The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 “signal transduction in the nervous system” 2000年诺贝尔生理和医学奖 表彰他们在神经细胞之间信号传递问题上的奠基性工作。他们在慢速神经传递中的科学发现，对理解大脑在正常情况下的工作原理，以及信号出错时引发何种神经和生理疾病，将产生极为重要的作用。 Arvid Carlsson G?teborg University G?teborg, Sweden 1923 - Paul Greengard Rockefeller University New York, NY, USA 1925 - Eric R Kandel Columbia University New York, NY, USA 1929 - 第六章 镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative-hypnotics and Antiepileptics 一. 简介 （Introduction） 镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。 催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物 镇静、催眠并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 镇静催眠药还能抗癫痫、抗震颤等。 很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用 早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用 不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替 其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等 1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物 50年代后期，合成了一类苯并二氮杂卓化合物，从药理筛选中偶然发现了氯氮卓（利眠宁，Librium） 按结构类型镇静催眠药分为 巴比妥类药物 （Barbiturates） 苯并二氮卓类药物（Benzodiazepines） 其它杂环类药物 （Other Heterocycles）咪唑并吡唑类喹唑酮类、吡咯酮类、氨基甲酸酯等其他类 二. 巴比妥类药物 (一). 结构 系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲，称巴比土酸（Barbituric Acid）又称环状丙二酰脲。巴比土酸本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。 二、巴比妥类药物的作用机理 ( Mechanism of Action of Barbiturates ) GABA是中枢神经系统重要的抑制性神经递质 GABA受体有三种亚型，分别是GABAA 、GABAB、 和GABAC型受体。 ，脑内主要是GABA A。GABAA受体是一种糖蛋白，由α、β、γ、δ和ρ五种不同的亚基，该受体位于氯离子通道的周围，与Cl－离子通道相偶联（图6－1）。 当GABA与GABAA受体结合时，可形成GABA－Cl－通道大分子复合物，使Cl－离子通道打开，Cl－离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制了神经元的放电，而产生中枢神经的抑制作用。 GABAA受体至少有五个结合位点 GABA， 巴比妥类（Barbiturates）的结合位点 苯二氮卓类（Benzodiazepines ，BZs）的结合位点等。目前认为，苯二氮卓类在β亚基上也有GABA的结合点，在α亚基上有结合位点，巴比妥类结合位点与苯并二氮杂不同，有其专门的结合部位。这种理论可以解释大部分中枢神经抑制剂药物的作用机理。 (二). 构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质，与药物的解离常数（pKa）及脂溶性（脂水分配系数）有关，作用时间的长短与5位上的两个取代基在体内的代谢快慢有关。 影响巴比妥类药物活性的一个重要因素是药物的酸性。巴比妥药物的酸性与药物的解离状态有关。 巴比妥酸和5-单取代衍生物在生理pH条件下，99%以上是离子状态，几乎不能透过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。而5，5-双取代衍生物的酸性比巴比妥酸低得多，在生理pH条件下不易解离，以分子形式通过细胞膜及血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用。 巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象 影响巴比妥类药物活性的一个重要因素是药物的酸性。巴比妥药物的酸性与药物的解离状态有关。 巴比妥类药物化学结构对活性的影响 影响巴比妥类药物活性的一个重要因素是药物的酸性。巴比妥药物的酸性与药物的解离状态有关。 影响巴比妥类药物活性的另一个重要因素