李志裕《药物化学》6·7 抗癫痫药抗精神病.pptVIP

抗癫痫药 Antiepileptics 一、巴比妥类及其同型物 （Barbiturates and Their Derivatives） 二、内酰脲类及其同型物 （Acetyl urea） 噁唑烷酮类药物（Oxazolidinediones） 将乙内酰脲类结构中的-NH-以其电子等排体-O-取代 三甲双酮(Trimethadion，7-6)对癫痫小发作有显著疗效,但对精神运动发作效用不佳,对大发作不仅无效 丁二酰亚胺类药物（Succinimides） 将乙内酰脲类结构中的-NH-以其电子等排体-CH2-取代 丁二酰亚胺类药物（Succinimides） 苯琥胺(Phensuximide,) 乙琥胺(Ethosuximide,) 甲琥胺(Methsuximide) 这类药物对癫痫大发作效果均不佳，主要用于小发作和其它类型的癫痫发作治疗。国内以乙琥胺应用较普遍,效果也最好 三、苯二氮卓类 （Benzodiazepines） 四、二苯并氮杂卓类 （Dibenzazepines） 五、脂肪酸类 (Alkyl acids) 丙戊酸及其衍生物 丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸钠(Sodium valproate, 7-17)为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作 丙戊酰胺(Valpromide, 7-18)是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性低，对各种癫痫都有效。 六、GABA衍生物 (GABA derivatives) GABA衍生物 氨己烯酸 (Vigabatrin)结构类似于 GABA, 是GABA主要降解酶--GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂，此药以共价健形成同活性酶结合 ，当药物停用 4～ 6 d后 GABA-T才缓慢恢复正常。 氨己烯酸有一个手性碳原子，（S）-异构体的作用比较强。 GABA衍生物 加巴喷丁 (Gabapentin)作为人工合成 GABA模拟物 ,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床效果。主要优点是同其他 AEDs联合应用无相加的副作用。 GABA衍生物 普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物,也是一种拟γ-氨基丁酸药。结构中二苯亚甲基可促使药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生一有活性的相应酸SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，γ-氨基丁酰胺及γ-氨基丁酸 普罗加比的代谢途径 第二节?????? 抗精神失常药 （ AntiPsychiatric Drugs ） 抗精神失常药 根据其作用特点和临床应用可分为三类： 抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenic drugs），主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药（Antidepressant drugs）主要用于治疗情绪过分低落情感障碍性疾病。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑(Antimanic drugs)过分高涨情感障碍性疾病 —、抗精神病药 （Antipsychotic drugs） （一）、三环类 1. 吩噻嗪类 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制， 吩噻嗪类药物的空间构象 受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。 A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的代谢 此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。 吩噻嗪类药物的化学 吩噻嗪类药物的合成 吩噻嗪类药物的稳定