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HBV感染的治疗策略 2014-10-23 08:55 来源：丁香园 作者：sunnymercy 字体大小 - | + 慢性乙型肝炎感染是一个主要的公共健康问题，在全世界范围内影响超过2.4亿人。虽然目前更新的抗病毒药物可使大部分患者体内的HBV复制受到抑制，但是，在HBV表面抗原消失或血清转换前停止药物治疗与大多数情况下的HBV复发相关。 因此，在缺乏有效治疗的情况下需要新的治疗模式来清除慢性感染患者体内的病毒。Rama?Kapoor教授等回顾了持续治愈或清除HBV病毒的新治疗策略。全文在线发表在2014年9月的Future?Virology杂志上，现将内容编译如下。 一、前言 全世界范围内约有2.4亿人为慢性HBV感染（CHB）。目前的HBV治疗方法旨在达到抑制HBV复制水平低于检测下限。虽然这几乎可以在所有患者身上实现，但是长期的HBV治疗仍是一个挑战。无法获得持续的应答反应以及HBV持续存在与病毒因素和不充分的免疫反应诱导相关，这常见于急性HBV感染患者，其可自然地清除病毒感染。HLA多态性也通过影响宿主对HBV感染的易感性来决定宿主免疫反应的多变性。 进一步了解HBV持续存在的机制指导了功能性治愈HBV感染治疗策略的发展。本篇文章中，作者讨论了正在研发中的针对病毒、宿主或两者兼而有之的以达到功能性治愈HBV感染的潜在治疗策略。这些干预措施中部分正在试验中，部分已经通过临床前验证，但是达到主动性临床试验的很少。 二、目前治疗慢性HBV感染的方法 目前CHB感染的治疗包括干扰素（IFN）或聚乙二醇干扰素α (PEG-IFN-α)，以及核苷/核苷酸（NA）为基础的治疗，后者包括拉米夫定（3TC）、阿德福伟、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦。CHB患者进展至肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险增加。CHB并发症目前已导致约600,000名患者死亡。目前HBV治疗的主要目标是延缓肝纤维化进展和降低HCC发生率。 长期随访研究显示，在HBeAg阳性、使用PEG-IFN伴或不伴3TC治疗获得持久病毒抑制的长期临床缓解患者中，其HBsAg血清转换率增高、肝组织学改善。基因型A或B的应答率也高于C或D型，且A和B型患者基线HBV DNA水平较低但ALT值较高。PEG-IFN因其耐受性差和不良事件多而受到使用限制。 最初在美国获得批准的口服抗病毒药物（拉米夫定、阿德福伟和替比夫定）耐受性良好，但是耐药性的出现使其疗效有限。但是，更新的抗病毒药物（恩替卡韦和替诺福韦）抗病毒疗效更强、耐受性好，且耐药屏障高。长期随访研究表明，恩替卡韦和替诺福韦可获得持续的病毒学抑制以及在疾病的生物化学和组织学证据上有所改善。长期的抗病毒治疗也可延缓纤维化进展并减轻肝硬化程度。 经过3年的替诺福韦治疗，仅8%的HBeAg阳性患者出现HBsAg丢失。另一个研究也有类似的发现，使用恩替卡韦或拉米夫定治疗HBeAg阳性患者2年，HBsAg丢失率分别为5%和3%。尽管CHB治疗有极大的改善，但是目前的治疗仍有限制。 三、目前HBV治疗的缺点 1、慢性病毒抑制而无持续的治愈 目前抗病毒治疗的目标是抑制病毒复制。持续的病毒学抑制与临床预后改善有关，且已发现HBV DNA值增高强烈预示着进展至肝硬化和HCC的风险增加。在大部分患者中，目前的治疗没一个可达到HBsAg丢失或血清学转换。此外，现今的抗病毒治疗并不以保护性免疫反应和受感染肝细胞内持续存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）为靶目标。因此，目前治疗的目标是获得长久的病毒控制，因为清除HBV或“治愈”HBV是不可能的。 2、耐药的出现 长期使用针对病毒聚合酶的抗病毒治疗（Nas）与选择性耐药突变相关。病毒聚合酶的改变也能产生HBV表面蛋白突变体，因病毒基因组有重叠的特性。耐药的出现阻碍了NAs的长期使用。 四、目前HBV治疗的终点 目前有几种评估治疗终点的标志，可分成生物化学、血清学、病毒学和组织学四种。所有应答可在治疗中和治疗后的几个时间点评估。 生物化学应答定义为ALT值正常。它可在治疗中、治疗结束时及治疗结束后的几个时间点进行评估。 病毒学终点定义为乙型肝炎病毒复制受到抑制，在治疗中及治疗完全结束后通过超敏PCR检测检测不到血清HBV DNA。但是，这可能无法长久持续，有可能出现病毒再激活，所以这并不是一个明确的HBV清除标志。 HBeAg的血清学应答仅适用于HBeAg阳性患者，其定义为HBeAg丢失并出现anti-HBe血清转换。HBsAg血清学应答适用于所有CHB患者，其定义为HBsAg丢失、anti-HBs产生。HBsAg丢失、有或无anti-HBs产生是至今最有价值的治疗终点替代标志。HBsAg丢失与肝硬化及HCC等并发症的预防有密切关系。 组织学应答定义为与治疗前组织学检查相比炎症活动减少（HAI或I