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依帕司他在糖尿病并发症治疗中作用[摘要] 依帕司他是一种羧酸类醛糖还原酶抑制剂，能阻断多元醇通路，通过抑制醛糖还原酶的活性减少山梨醇的生成，主要用于防治糖尿病并发症的发生及发展。作者就依帕司他对糖尿病并发症的作用机理及对糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变等的治疗作用作一综述。 ［关键词］ 依帕司他； 糖尿病周围神经病变； 糖尿病微血管病变； 糖尿病大血管病变； 中性粒细胞； 文献综述 ［中图分类号］ R587.1 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0112-05 doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略 ［通信作者］ 王尧 E-mail: wang_yao100@163.com 依帕司他（epalrestat）是一种可逆性非竞争型的醛糖还原酶抑制剂（aldose reduetase inhibitor， ARI）。分子式为C15H13NO3S2，相对分子质量318.40，常温下是红色针状结晶。根据结构，ARI可分为环酰亚胺（cyclic imide）类和羧酸类（乙酸类）两大类。环酰亚胺类又可分为螺乙内酰脲（spirohydantoin）类（亦称海因类）和螺琥珀酰胺（spirosuccinimide）类两个亚类。依帕司他是一种羧酸类ARI，于1992年在日本开发，是目前唯一能上市的ARI。醛糖还原酶（aldose reduetase， AR）是一种细胞溶质酶，广泛存在于动物眼晶状体、视网膜、肾脏及睾丸等组织中，在糖尿病慢性并发症好发的神经、视网膜、晶状体与肾脏等部位均有较高水平的表达。AR与山梨醇脱氢酶（SDH）组成了多元醇通路。ARI是一种特异作用于多元醇通路的药物，通过抑制AR的活性而降低山梨醇的生成、减少肌醇的丢失、缓解NADPH与NADP+比例的失调，有效防止和改善糖尿病并发症，对糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、中性粒细胞等均有一定的作用，临床主要用于治疗糖尿病慢性并发症。 1 对DPN的作用 DPN是糖尿病最常见的慢性并发症。因诊断标准不同，并发神经损害率报道不一。若以周围神经传导速度或临床判断，糖尿病多发性神经损害几乎可占糖尿病患者的47%～91%［1］。DPN包括周围感觉、运动神经及自主神经病变，病变可累及轴索、髓鞘、神经元及神经的滋养血管。DPN在糖尿病病程的各个时期均可发生，临床症状变化大且无特异症状及体征。症状主要表现为呈手套或袜套样分布的感觉异常，四肢末端麻木、烧灼、刺痛、踏棉垫感等，通常为对称性，下肢较上肢严重，后期可有运动神经受累。自主神经病变也常见，影响心血管系统、消化系统、泌尿系统，以及出现体温调节障碍和出汗异常等。 DPN的发病机制比较复杂，包括多元醇旁路的激活、非酶促糖基化产物（AGE）的沉积、局部血流微循环障碍、脂代谢紊乱、氧自由基损伤、免疫失调以及神经营养因子的缺乏等。在正常情况下，细胞内的葡萄糖仅约5%进入多元醇通路。糖尿病状态下，该通路异常激活，约30%的葡萄糖进入此通路。多元醇旁路的激活被认为是DPN发病的最主要原因之一，过多的葡萄糖被醛糖还原酶催化生成山梨醇和果糖，由于神经组织中缺乏果糖激酶，不能代谢山梨醇和果糖，使二者大量沉积于周围神经，周围神经发生水肿、脱髓鞘和坏死，导致糖尿病神经病变的发生。依帕司他是多元醇通路的限速酶，以NADPH为辅酶，将葡萄糖还原为山梨醇，继而在山梨醇脱氢酶（SDH）作用下进一步将其氧化为果糖。依帕司他通过抑制AR的活性，减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，可以有效地改善DPN。 1.1 对糖尿病感觉及运动神经病变的作用 研究显示，依帕司他还可通过抑制蛋白激酸信号通路、增加内皮细胞一氧化氮（NO）的生成，抑制高糖介导的中性粒细胞内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表达［2］，从而改善神经传导速度以及预防治疗神经病变。同时，山梨醇过多还影响神经组织对细胞外肌醇的摄取，改变Na+-K+-ATP酶活性，使神经细胞肿胀、变性，生理功能降低，传导速度减慢［3］。依帕司他在提高周围神经传导速度的作用方面起效较慢，用药3个月后周围神经病变的症状可有明显好转。Hotta等［4］进行了多中心、长期随访、随机对照研究评估依帕司他对DPN的长期疗效，试验持续3年，共有396例患者完成该研究。结果显示，依帕司他对临床症状、正中神经的MNCV、MFWL、VPT的改善均明显优于安慰剂，且对血糖控制较好、没有或仅有轻微微血管病变的患者疗效更好。张美彪等［5］研究结果表明，DPN患者在有效地控制血糖、血脂、血压的基础上应用依帕司他治疗3个月后，神