免疫毒性脂质过氧化损伤机制探究.docVIP

免疫毒性脂质过氧化损伤机制探究免疫系统是机体重要的防御系统，具有免疫防御#65380;免疫监视和免疫稳定的功能。它由免疫器官#65380;免疫细胞和免疫分子组?成 [1]。脂质过氧化(Lipid Peroxidation， LPO)是脂质中不饱和脂肪酸(LH)氧化降解的链反应过程，由启动#65380;延伸#65380;终止3个阶段组成。脂质过氧化过程的延伸阶段产生多种自由基如脂过氧自由基(LOO-)#65380;脂氧自由基(LO-)和脂自由基(L-)，终止阶段产生多种小分子产物如丙二醛(MDA)。这些产物可以引起多种细胞功能的损伤，并且和多种疾病的发生#65380;发展关系密切。而脂质过氧化损伤和免疫细胞功能损害之间关系的阐明，则有助于全面理解衰老#65380;癌变等病理过程[2]。? 近年来研究认为，脂质过氧化机制是外来物细胞毒作用的重要机制之一[3，4]。而在毒物的免疫毒性研究中，也常发现毒物的免疫毒性与免疫细胞的脂质过氧化相关。梁瑞峰等[5]认为甲醛吸入染毒小鼠可造成脾脏#65380;胸腺T细胞亚群损伤，并与脾脏#65380;胸腺MDA之间有明显的负相关性，与脾脏#65380;胸腺超氧化物歧化酶(SOD)活性间有明显正相关性，提示甲醛造成小鼠T细胞亚群的脂质过氧化损伤。许秋瑾等[6]研究认为，苯可以造成白细胞脂膜流动性下降，白细胞MDA升高，与脂膜流动性呈负相关。连祥霖等[7]的研究结果显示，氯化汞对体液免疫#65380;细胞免疫及巨噬细胞功能均有免疫毒性作用，而硒对其的免疫毒性作用有保护作用，但不是通过刺激细胞免疫功能来实现的，而是通过其他途径来拮抗氯化汞的免疫毒性。在此研究中发现，汞组胸腺和脾脏中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性比对照组明显降低，而硒组比对照组明显增高，硒汞组比汞组也明显升高并接近正常水平;汞组LPO含量比对照组明显升高，硒组无明显变化，硒汞组比汞组明显降低，接近正常水平。表明氯化汞可造成明显的脂质过氧化损伤，导致胸腺和脾脏的损伤，硒可直接清除自由基和提高抗氧化酶活性来对抗脂质过氧化损伤，从而拮抗汞的免疫毒作用。? 免疫毒性机理的研究大致为如下3种(脂质过氧化损伤机制在如下机理中发挥重要作用):① 免疫细胞的DNA损伤机理:目前，外来化合物引起免疫细胞DNA损伤已被证实[8~10]。王菁等[11]应用单细胞凝胶电泳(SCGE)方法体外检测二硫化碳染毒对人外周血淋巴细胞DNA损伤，发现随CS2染毒浓度增加，淋巴细胞DNA损伤加重，认为CS2体外染毒对人外周血淋巴细胞DNA有一定损伤。卢次勇等[12]利用碱性彗星实验发现，染镉组大鼠脾淋巴细胞DNA的尾长显著超过对照组(P0.01)，说明镉对大鼠脾淋巴细胞DNA有明显的损伤作用，并有剂量-效应关系;该实验同时利用MTT法检测了大鼠脾淋巴细胞的增殖功能，发现不同染镉剂量组的大鼠淋巴细胞增殖功能与对照组均有显著性差异(P0.05)，并有剂量-效应关系;故镉的免疫毒性与其对淋巴细胞DNA的损伤关系密切。② 免疫细胞的凋亡机理:Shenker等的实验证明，甲基汞能有效地导致T细胞凋亡[13，14]，而早在1994年， EL Azzouzi等[15]首次报道人类T细胞系的凋亡可受金属镉的影响。③ 神经内分泌-免疫调节机理:β肾上腺素能受体几乎存在于所有免疫细胞的表面，肾上腺素能神经递质可通过与免疫细胞上的β肾上腺素能受体结合，激活细胞表面的腺苷酸环化酶，使淋巴细胞内cAMP水平升高，从而抑制有丝分裂，取消进一步的免疫反应[16]。? 而目前已有研究[7，17]认为，脂质过氧化损伤是外来物免疫毒性的主要机制，在上述的机理①和机理②中发挥着重要作用。? 在DNA损伤方面，有学者认为脂质过氧化损伤与之关系密切。刘晓麒等[18]认为，脂质过氧化可以引起质粒DNA单链断裂#65380;转化活力降低，产生碱性敏感部位。如过氧化亚油酸甲醋可以使人的成纤维细胞DNA产生单链断裂，并且发现单链DNA的断裂数目随着过氧化亚油酸甲醋浓度的增加而增加。而脂质过氧化损伤导致DNA损伤的途径则被认为有多个，包括过氧化脂质与DNA反应荧光产物的形成，8羟基鸟嘌呤的生成，抗氧化剂的使用等。 在细胞凋亡机理方面，亦有学者认为脂质过氧化损伤与之关系密切。胡大林等[19]认为金属镉(Cd)所致的细胞凋亡是其免疫毒性的重要机理之一，它又是通过以下3种与脂质过氧化损伤关系密切的机制来引发免疫细胞凋亡的。 ① Cd致细胞内游离钙浓度升高(机制一):? Cd对细胞凋亡的影响可通过增加细胞内游离钙离子的浓度，影响细胞信号传导，通过钙#65380;镁依赖性核酸内切酶活性介导，导致细胞凋亡的增加;相反，钙离子螯合剂#65380;钙离子通道阻断剂及钙调素拮抗剂可延迟细胞凋亡。?