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十一酸睾酮外用微乳处方探究及制备【摘要】 目的 对十一酸睾酮微乳的处方和相图进行研究。方法 选用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为油相，通过滴定法绘制伪三元相图，筛选并优化处方。结果 确定了最终空白微乳处方为IPM?∶? Cremophor EL?∶?Labrasol?∶?水=5?∶?13?∶?7?∶?75 (O/W型)，十一酸睾酮最大载药量8.2 mg/ml。结论 所选择的微乳处方均可以满足十一酸睾酮用药的要求，为开发十一酸睾酮新的给药剂型拓展了思路。 【关键词】 微乳；十一酸睾酮；伪三元相图 十一酸睾酮(Testosterone Undecanoate，TU)属雄激素类药，为睾酮衍生物。目前，市场上使用的十一酸睾酮均以油溶液形式注射或口服给药:十一酸睾酮油溶液注射液，十一酸睾酮口服胶丸。这两种给药剂型存在使用不便、患者顺应性差、口服生物利用度低、副反应大、制剂保存不便等缺点［1］。前期研究发现，十一酸睾酮脂溶性大，外用时皮肤无法顺利吸收进入真皮层，因此将十一酸睾酮采用微乳的方式进行处理，提高其透皮吸收效率。 1 仪器与试药 waters 600-2487型高效液相色谱仪(美国)，布鲁克海文ZetaPALS型激光粒度分析仪(美国)，ZHWY-1102 c型恒温培养震荡箱(上海智城分析仪器制造有限公司)，Sigma 3-30K型高速离心机(德国)，IKA磁力搅拌器(德国)。 十一酸睾酮(TU，武汉远城制药股份有限公司)，肉豆蔻酸异丙酯(IPM，上海亚洲化学品有限公司)，Cremophor EL(聚氧乙烯醚35蓖麻油，德国BASF公司)，Cremophor RH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油，德国BASF公司)，Solutol HS15(聚乙二醇硬脂酸酯15，德国BASF公司)，Labrasol(PEG-8 辛酸/癸酸甘油酯，法国佳法赛公司)，乙氧基二乙二醇(Transcutol CG，法国佳法赛公司)，聚甘油-6双油酸酯(Plurol Oleique，法国佳法赛公司)，Tween 80、乙醇、甘油和PEG 400均为分析纯。 2 方法和结果 2.1 水相滴定法制备伪三元相图 水相滴定法制备四元体系的伪三元相图的具体方法［2］为：在25℃条件下，将乳化剂与助乳化剂按一定Km比值混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与油相分别按9?∶?1、8?∶?2、7?∶?3、6?∶?4、5?∶?5、4?∶?6、3?∶?7、2?∶?8和1?∶?9的质量比称取置于透明西林瓶中混匀，电磁搅拌下用水相来滴定上述混合液，记下混合液由澄清变混浊、由混浊变澄清和形成黏度较大区域的临界点。在滴定过程中，逐滴滴加水相，当滴加1滴后，混合液状态5 min内都保持不变，即视为达到平衡。 在本试验中，根据试验目的的实际要求，处方初步筛选时仅考察了由澄清变混浊、由混浊变澄清的过程，对处方进一步优化时对微乳相、液晶相、凝胶相进行了区分。 2.2 微乳处方的筛选 由于十一酸睾酮在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中溶解度较大，且IPM对皮肤有极好的渗透、滋润和软化作用，所以使用IPM作为油相。进一步，通过水相滴定法确定微乳的其他组分。 2.2.1 乳化剂的筛选 固定Km值为1?∶?1，以水为水相，IPM为油相，PEG400为辅助乳化剂，选用Tween 80、EL35(Cremophor EL)、HS15(Solutol HS15)和RH40(Cremophor RH40)比较乳化能力。EL35、HS15、RH40都有较好的乳化能力，但由于HS15和RH40室温下为半凝固粘稠的物质，取用称量不易，采用EL35作为乳化剂。 2.2.2 助表面活性剂的筛选 选取乙醇、甘油、PEG 400、聚甘油-6双油酸酯、乙氧基二乙二醇、Labrasol及部分乳化剂的混合物作为辅助乳化剂，EL35为乳化剂，以Km=l?∶?1的比例混合，IPM为油相，水相滴定法绘制伪三元相图(见图1)。 结果表明:形成微乳区域最大的是Labrasol和PEG 400。从稳定性上考虑，最终选择Labrasol作为处方的助乳化剂。 2.2.3 Km值的筛选 以IPM为油相，EL35为乳化剂，Labrasol为助乳化剂，Km值越大，微乳区域越大，同时凝胶区域也随EL35的含量增加而变大；制备得到的微乳稳定性也随Km值的增加而增大。所以宜选择较大的Km值以便获得较大的微乳区域和较好的稳定性。 2.3 微乳处方的优化和分析 以IPM为油相，EL35为乳化剂时，Labrasol为助乳化剂，透明微乳化区域随Km的增大而变大，Km分别为6?∶?1、4?∶?1、2?∶?1时，微乳区(a??1?+a??2?)、透明凝