树突状细胞在类风湿关节炎免疫耐受治疗中作用.docVIP

树突状细胞在类风湿关节炎免疫耐受治疗中作用[关键词] 树突状细胞;生物学特性;类风湿关节炎;发病机制;免疫耐受;药物? [中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1671-7562(2009)04-0316-03 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的自身免疫性疾病之一,其发生和发展是由多种诱发因素和机体免疫异常所造成的,其中抗原提呈功能的异常是一个重要方面。树突状细胞(dendritic cells,DC)是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞(APC),它不仅是机体免疫应答的始动者,而且在诱导免疫耐受、调节T细胞介导的免疫应答方面都发挥着重要作用。国内对于DC在RA方面的研究也越来越受到关注,该研究也为RA的治疗提供了新的治疗思路。? 1 DC的来源及其生物学特性? DC因其表面有许多树枝状突起而得名,于1973年首次由Steinman和Cohn发现。DC均来源于体内的多能造血干细胞,主要分为三大类:(1)皮肤DC,即郎格罕细胞(Langerhans cell,LC);(2)髓系来源的DC(myeloid-drived DC),与单核细胞、粒细胞有共同的祖先;(3)淋巴系来源的DC(lymphoid-related DC),与T细胞、B细胞有共同的前体细胞。其中髓系DC是体内最主要的DC。大多数DC来源于骨髓,由骨髓进入外周血,再分布到全身各组织。DC广泛分布于除脑以外的全身各脏器,数量极少,仅占外周血单个核细胞的1%以下。? DC的基本功能是识别、摄取、处理、加工和提呈抗原,最大的特点是直接激活静息型T淋巴细胞产生免疫应答[1],能刺激幼稚T细胞活化和增殖,是机体免疫应答的始动者,因此,调节DC可以诱导免疫应答或耐受。在摄取抗原之前,DC处于未成熟阶段,称为未成熟DC(immature DC,imDC)。imDC位于外周非淋巴组织,以吞噬、巨吞饮和受体介导的内吞作用摄取抗原,具有强大的抗原摄取和处理能力。获取抗原后,imDC逐渐分化成为成熟DC(mature DC,mDC),上调主要组织的相容性(抗原)复合物Ⅱ(MHCⅡ)、共刺激分子(CD86、CD80和CD40等)和趋化因子受体(CCR7等)等的表达,完善其活化幼稚T细胞的能力,同时,它们显著地下调其抗原摄取能力并向二级淋巴组织迁移,从而导致免疫应答或耐受。? 2 DC与RA发病机制的相关性? 最新研究发现,RA的发病机制可能与机体自身免疫耐受被破坏有关,病程中APC对自身抗原异常提呈,自身反应性T细胞被激活致自身免疫反应亢进,从而产生一种免疫性炎症。DC作为唯一能激活初始型T细胞的重要抗原提呈细胞,同时能分泌大量的促炎因子和抗炎因子,与RA的炎症活动情况有密切关系,在RA的发病机制中起着重要作用[2]。 研究发现,DC的存在部位与RA炎症病变部位非常一致,在RA炎症病变较重的部位DC的数量也较多[3],从形态学所见证实了DC与RA的炎症活动情况有密切关系。活动期RA患者滑膜液及滑膜周围组织表达与DC分化有关的共刺激因子明显增多,而上述指标在RA外周血新分离的DC上很少或几乎不表达[4]。韩捷等[5]通过实验发现,具有较强抗原提呈功能的DC受到抗原刺激后逐渐由外周血转移至关节,转化为成熟DC,摄取和处理抗原提呈的能力下降,激活T细胞能力增强,在关节局部通过激活Th细胞引起自身免疫反应,造成组织损伤。此外还发现细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋白(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 IgG1,CTLA4 Ig)通过封闭DC上协同刺激分子CD80、CD86和与之相结合的T细胞上的CD28分子可阻断DC激活T细胞,从而阻止炎症反应。CTLA4 Ig已应用于临床并取得疗效,进一步支持了在RA发病中DC与T细胞相互作用可能起重要的作用[4]。? 3 DC与RA的免疫耐受治疗? 研究发现,临床常用治疗RA有效的药物,在控制RA的同时调节了DC的功能,抑制了DC的成熟或活性,诱导了免疫耐受,可能是治疗RA重要机制之一。? 3.1 可调节DC功能的西药? (1)非甾体抗炎药(NSAIDs)。阿司匹林是治疗RA的NSAIDs之一。实验发现,阿司匹林可以特异地阻止DC成熟,经其处理过的DC表现出很弱的T细胞刺激能力,T细胞的IL-2分泌也减少[6],可能在RA的治疗中发挥一定作用。? (2)改善病情的抗风湿药(DMARDs)。目前,来氟米特(leflunomide,LEF)和环孢素(CsA)作为常用治疗RA的DMARDs也有关于调节DC功能的研究。董光富等[7]通过实验发现,LEF可以通过阻断