实验研究磺达肝癸钠甲苷单糖中间体的合成工艺改进研究.PDFVIP

现代药物与临床 Drugs Clinic 第 31 卷 第 3 期 2016 年 3 月 ·269 · • 实验研究 • 磺达肝癸钠甲苷单糖中间体的合成工艺改进研究 孙福亮，韩 健，常淑梅，侯文锋，李振重，袁海新，干 浩* 天津红日药业股份有限公司，天津 301700 摘 要：目的 对磺达肝癸钠中单糖中间体的合成工艺进行改进研究。方法 以 D-氨基葡萄糖为起始原料，经甲苷反应、 苄基化反应得到单糖中间体。结果 得到了 α构型磺达肝癸钠甲苷单糖片段产物，HPLC 检测质量分数可达 98% 以上，总收 率为 41.2% 。结论 磺达肝癸钠甲苷单糖中间体的合成工艺可简化操作，降低成本，提高安全性，方便生产。 关键词：磺达肝癸钠；甲苷反应；α、β异构体 中图分类号：R914 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2016)03 - 0269- 04 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2016.03.001 Improvement of method for synthesis of methyl glucosamine intermediate of fondaparinux sodium SUN Fu-liang, HAN Jian, CHANG Shu-mei, HOU Wen-feng, LI Zhen-zhong, YUAN Hai-xin, GAN Hao Tianjin Chasesun Pharmaceutical Co., Ltd., Tianjin 301700, China Abstract: Objective To study the improved method for synthesis of methyl glucosamine intermediate of fondaparinux sodium. Methods D-Glucosamine was used as starting material to synthesize the target compound by methyl glycosylation and benzylation. Results The methyl α-glucosamine intermediate of fondaparinux sodium was synthesized. The purity reaches above 98% by HPLC, and the total yield was 41.2%. Conclusion The synthetic technology of methyl glucosamine intermediate of fondaparinux sodium can simplify the operation, reduce the cost, improve the safety, and is convenient for production. Key words: fondaparinux sodium; methyl glycosylation; α, β-anomers 2001 年 12 月葛兰素史克公司的磺达肝癸钠获 合成路线长，成本高，所以普及和推广一直受到限 得美国 FDA 正式批准，2002 年在美国、英国、加 制。其合成中的难点为多步涉及到 α、β 异构体的 拿大等多个国家上市，2008 年获准中国进口，商品 糖苷立体选择性反应[1-2]，甲苷单糖中间体的合成就 名为安卓。磺达肝癸钠是由化学合成得到的，具有 是其中之一。 确定结构的化合物，见图 1。由于它的结构复杂， 通过查找文献[3-6]，发现目前此甲苷