细胞信号转导通路和动脉粥样硬化研究进展.docVIP

细胞信号转导通路与动脉粥样硬化的研究进展 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是由单核/淋巴细胞黏附并激活内皮细胞(EC)而开启的由多种原因导致的疾病，是冠状动脉疾病、周围动脉疾病、脑梗死等血管性疾病的病理基础。不同细胞因子发挥生物学功能均是通过与细胞膜表面受体相互作用,经过跨膜信号转导活化细胞内的相关信号通路,最终促进靶基因的表达。介导细胞因子生物学活性的信号通路在AS的发生、发展中具有重要作用,目前人们已经对AS形成中的相关信号通路的作用进行了广泛研究,并针对相关信号通路而采取的新型治疗方法取得了重大的进展。 　　1 炎症相关信号通路与AS 　　在AS病变发生发展过程中，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，乃至不稳定斑块的形成和破裂，始终都有各种炎症细胞和大量的炎症介质参与，存在变质、渗出和增生。各种危险因素损伤血管内皮，上调产生单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)，趋化募集并增殖单核/巨噬细胞。同时分泌的各种细胞黏附分子促进血小板、粒细胞、单核细胞等黏附于血管内皮，释放多种生物活性因子，触发启动炎症反应，促成AS病变的发生和发展。核转录因子κB(NFκB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及Janus激酶信号转导转录激活因子(JAKSTAT)是细胞内3条重要信号通路。 　　1.1 NFκB信号通路 NFκB是由Rel蛋白家族的成员以同源或异二聚体形式组成。目前发现的哺乳动物的Rel蛋白包括RelA(p65、NFκB3)、Rel(cRel)、RelB、NFκB1(p50)和NFκB2(p52)，结构上它们的N端都具有一个由300个氨基酸组成的Rel同源区,该区域含有二聚体化区,DNA结合区和核定位信号区,分别具有与同源或异源亚基形成二聚体、与DNA上的κB序列结合、与κB抑制蛋白(IκB)家族成员相互结合等功能。NFκB是促炎细胞因子激活细胞的主要信号通路之一。静息状态下，NFκB的p65亚基与IκB单体结合形成的三聚体复合物以失活状态存在于细胞质中，不具有调节基因转录的能力。当细胞受到如应激、病原体、细胞因子、生长因子等的作用时，①IκB激酶(IKK)α/β/γ复合物被MAPK家族，及非典型蛋白激酶(aPKC)和蛋白激酶B(Akt)激活;②IκB在酪蛋白激酶II的作用下磷酸化,其C末端富含脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、丝氨酸(S)及苏氨酸(T)(PEST)结构域,然后对IκBαN端的32和36位的丝氨酸进行磷酸化;③IκB N端第21和22位赖氨酸与多个泛素分子共价结合;④与泛素结合的IκB发生构象改变被多催化性ATP依赖性26S的蛋白酶识别并降解,NFκB游离并移入核内,启动相关基因的转录。由于NFκB与IκB亲和力大于与其DNA的亲和力,在核内与新合成的IκB结合,使其从DNA上解离下来,然后在IκB分子中的核输出序列作用下促使NFκB重新回到细胞质中。NFκB活化与失活的循环调控，维持了细胞内环境稳定。 　　研究发现,活化的NFκB存在于AS病灶的平滑肌细胞(SMC)、巨噬细胞、EC等多种细胞中。这条通路激活后可以调节编码促炎细胞因子、黏附分子、趋化因子、生长因子以及环氧合酶2(COX2)和诱导型一氧化氮合酶(NOS)等基因的表达。通过大规模的临床研究表明,在NFκB高度表达的主动脉AS患者中,主动脉处于超炎症状态。因此，NFκB高度表达的诊断参数提供了一种炎症依据,证明可能导致AS。给予低密度脂蛋白受体基因(LDLR/)小鼠高脂饮食后,研究者们早期即可在其主动脉根部发现内皮细胞内NFκB的活化,而该部位在接下来的观察中将发展成为AS斑块。Edwin Kanters等研究发现同样给予高脂饮食，利用新型的鼠单克隆抗体，在NFκB1表达缺陷的小鼠比对照组AS的发生率低。 　　1.2 MAPK细胞内信号转导通路 　　MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它广泛存在于体内大多数细胞内,对细胞的增殖、分化、凋亡及应激反应具有至关重要的作用。真核细胞中,已确定出细胞外信号调节激酶(ERK)(P42/P44MARK)通路、应激活化蛋白激酶(SAPK)/JNK通路、P38MAPK通路及ERK5通路4条MAPK信号转导通路。其中ERK1/2通路可被多肽生长因子和佛波酯激活,对机械刺激也可作出反应。JNK和P38通路对生长因子和佛波酯反应微弱,但对炎症因子,应激刺激如高温、渗透压变化、紫外线、DNA损伤剂和蛋白合成抑制剂反应强烈,因此又被称为SAPK。已知ERK5通路可被生长因子、氧化应激、高渗刺激等因素激活,但对其上游的信号分子及其激活后产生的生物学效应不是很清楚。这4条通路在胞内都是经MAPKKK,MAPKK和MAPK3级级联反应