I-4_临床统计学_CN.pdfVIP

李宁 赛诺菲安集团副总裁兼亚洲药政与医学 政策主管 美国约翰霍普金斯（Johns Hopkins）大学，北 京大学兼职教授、美国国立卫生研究院（NIH） 药物科研基金评审委员会委员、美国国立卫生 研究院科研基金评审特别委员会（Special Panel）成员。1997.2至2009.10曾任美国食品 与药品管理局心血管产品部评审主管、分部主 任和医学统计学会主席。已发表有关临床试验 和药物开发的学术论文30余篇。 美国FDA心血管植入器械临床试验 的统计学考虑 —案例研究 李宁 MD, PhD 主要的统计学考虑  研究设计 – 更多更严格的要求： 大多数新产品的临床试验要求进行随机对照试验，采用主动/假手术对照， 同时如果可能的话还需执行双盲  统计方法 – 允许并鼓励使用贝叶斯方法，尤其是对于具有先验数据的创新产品 – 更加强调和重视性别差异 – OUS和OS数据的差异 – CDRH在设计和分析中涉及得更多 – 缺失数据处理是必需的  案例：WATCHMAN 贝叶斯方法的应用 案例研究： WATCHMAN 左心耳封闭(LAAC) 治疗 建议的适应症 WATCHMAN 左心耳封闭(LAAC) 治疗 用于预防左心耳的血栓栓塞。它在非 瓣膜性房颤的患者中可考虑使用，同 时这些患者需适用于华法林治疗以减 少中风和全身性栓塞的危险（基于 CHADS 或CHA DS -VASc评分）。 2 2 2 审批历史 WATCHMAN IDE研究G020312 – PILOT可行性研究：2003年批准 – PROTECT AF关键研究：2004年11月有条件批准， 2005年12月正式批准 – PROTECT AF后续随访注册研究(CAP)：2008年批 准 PROTECT AF研究：随机对照试验，以测试 “WATCHMAN装置+ 短期使用华法林”非劣 效于“长期使用华法林”。 WATCHMAN （器械）组：463例随机受试者 华法林（对照）组：244例随机受试者 审批历史 最初的PMA：2008年提交 循环系统器械工作会议：2009年4月23 日召开 FDA提出了下列疑虑： – 混杂因素，包括伴随的抗栓用药，以及受 试者未接受分配的处理 – 急性安全性事件：心包积液，气体栓塞 会议投票7人中有5人赞成“有条件批 准” – 缺少长期数据，关于安全性的讨论 审批历史 2010年3月10 日收到不予批准(NOAP)的 来信  “FDA认为，除了器械的安全性和有效 性评价外，PROTECT AF试验的进行和实 施存在一定问题。其中最主要的问题在 于没有足够的长期随访数据或其他注册 研究数据……FDA希望能与你共同开展后 续试验，以提供足够的安全性和有效性 证据。” 审批历史 FDA和申办者设计了新的研究： PREVAIL –二者的目标均建立在已有数据上，同时 PREVAIL处理了PROTECT AF的局限性 –2010年批准 PROTECT AF和CAP的其他随访数据是 不充分的，但是仍然是重要的 非劣效界值 PROTECT AF –主要有效性终点（卒中、全身性栓塞及 心血管性/不明原因死亡）的非劣效界值 设置为2.0 • 可以用于样本量合理的器械试验，但比药物 试验使用的NIM更大