软膏剂：充填工程-大阪府.DOC

【別添】 バリデーションの考え方と実施例 【実施例編（付属書）】 軟膏剤：充填工程 平成XX年XX月 大阪府健康医療部薬務課  目次 1. 充填工程とは 3 1.1　変動要因 3 1.2　変動要因の技術的情報 3 2. プロセスバリデーション実施までに 4 2.1 操作条件等 4 2.2 検体採取 4 2.3充填工程の評価 5 3. モデル事例 5 3.1　製造条件等の設定の経緯 6 3.2プロセスバリデーションの検証方法 7 4. Q＆A 7 . 充填工程とは 容器に一定量の軟膏剤等を詰めることを充填といい、充填容器としては、ガラス瓶、プラスチック製ボトル、ステンレス缶、アルミチューブ、アルミラミネートチューブ、ポリチューブ、スクイズ性ボトルなどがあるが、本実施例では、半固形製剤である軟膏剤をアルミチューブに充填する工程を対象としている。 1.1　変動要因 充填工程のアウトプットと考えられる主要な品質は、チューブ外観、チューブ充填量及び原薬含量の均一性であり、これらに影響を及ぼす可能性のある変動要因を以下に示す。 品質に影響を及ぼす可能性のある要因 原材料 軟膏剤：性状、粘度、硬度、曳糸性 容器材料：チューブ材質、キャップ材質　等 設備仕様 充填機：充填ノズル、充填機構（シャットオフ方式、サックバック方式）等 充填ホッパー：材質、温調機等 ウエイトチェッカー等 製造条件 充填機：充填量、充填速度等 充填ホッパー：ホッパージャケット温度、アジテーター撹拌速度等 チューブ尾曲機（折り曲げ機）：折り曲げ状態及び処理速度等 なお、充填ホッパーに温調機能が無い場合は、軟膏剤の粘度等の変動に注意が必要である。 1.2　変動要因の技術的情報 変動要因のうち重要なものに関する技術的情報を以下に示す。 変動要因 技術的情報 原材料 充填を行う軟膏剤の物理化学的性質のうち、製剤粘度は、充填速度や充填精度に影響を与え、製剤粘度が高い場合、充填速度が遅くなり、また、充填精度も低下する。一方、製剤粘度が下がると、製剤の曳糸性が高まり、チューブ尾曲部への軟膏の噛み込み不良等に大きく影響を与えることから、製剤粘度と曳糸性のバランスが重要となる。更に、製剤粘度や曳糸性等の製剤物性が温度依存的に変化する場合は、充填時等の温度管理が重要となる。 設備仕様 原薬及び基剤成分との相互作用を考慮して、充填ノズルや充填ホッパーの材質を適切に選定する必要がある。 充填機構 サックバック方式は、製剤を吐出した後において、ノズル内に製剤吸い込むことによって、製剤のタレ（液だれ）を防ぐ充填方式である。 シャットオフ方式は、製剤を吐出した後において、ノズルの先端で製剤をカットすることによって、製剤のタレ（液だれ）を防ぐ充填方式である。 製造条件 ホッパージャケット内に一定温度の温水を循環させると共にアジテーターによる撹拌を行い、充填を行う製剤（軟膏剤）の粘度を下げる方策を取る場合が多い。なお、製剤の加温や撹拌による品質への影響については事前に確認する必要がある。また、充填速度が充填精度やチューブ外観に影響を与えることから、充填速度を適切に設定する必要がある。 2. プロセスバリデーション実施までに プロセスバリデーション実施までに検討すべき項目と要点を以下に記載する。 2.1 操作条件等 充填機の選定 充填機は、充填物の粘度など特性に応じて適切に選定する。本実施例では、粘度の高い充填物に適しているサックバック方式による充填機を選定した。 製剤の特性 (1) 原薬の安定性に影響を及ぼす因子（例えば、温度、光、水分、酸素など）を考慮した充填環境を設定する必要がある。 (2) 充填する製剤の物理化学的性質の詳細を把握し、特に、製剤粘度及び曳糸性と製剤品温との関係を明らかにする必要がある。 3）チューブの特性 軟膏剤の充填量を適切に管理するために、空チューブの平均質量及び質量ばらつきを把握する必要がある。 4）充填ホッパー (1) 軟膏剤を一定温度に加温し、当該温度における製剤粘度を測定し、充填に適した製剤物性を示す品温を設定する必要がある。 (2) ホッパージャケット内に温水を流しながら、アジテーターで撹拌し、充填に適した温水の温度とアジテーターの回転速度を設定する。必要に応じて、充填時間を考慮した製剤物性の変化や品質を確認する。 (3) 充填ホッパーやアジテーターと軟膏剤との適合性（吸着の有無、部品腐食の有無）を確認する。 5）充填条件 (1) 充填速度と充填精度との関係を明らかにして、目的とする充填量を精度良く充填できる充填速度を設定する必要がある。 (2) ウエイトチェッカーによる軽過量品の系外排出精度を把握する必要がある。 (3) チューブ